编译：王东亮
单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
来源：肿瘤资讯
点评：
EGFR基因突变的非小细胞肺癌人群往往接受PD-1/PD-L1通路抑制剂疗效不佳，其主要原因可能还是由于肿瘤表面或微环境中PD-L1的表达过低，对于此例EGFR基因突变阳性且PD-L1表达大于30%的肺腺癌患者，其一线治疗是否可以优先选择PD-1/PD-L1抑制剂呢？
一位吸烟史为每年20包的76岁女性以背部疼痛来我院就诊，CT显示原发病灶位于左肺上叶合并胸膜转移（图1A），我院以电视辅助胸腔镜切取了胸膜播散灶，病理显示为腺癌（图1E），蝎型探针等位基因特异性扩增法（Scorpion Amplification Refractory Mutation System, ARMS）诊断为EGFR基因突变（L858R），免疫组化显示TTF-1（Thyroid Transcription Factor-1, 甲状腺转录因子-1)表达阳性，NCAM（Nural Cell Adhesion Molecule，神经细胞粘附分子）、SYN（Synaptophysin，突触素）及CD56均表达阴性，此外，肿瘤细胞表面PD-L1表达约30%阳性。
患者的初始治疗为吉非替尼，获得了很好的疗效，但在20个月后，原发病灶出现了进展，并在此出现了肺内转移。为了分析其具体耐药机制，我们应用了支气管镜对原发病灶进行了再次活检，病理结果显示为小细胞肺癌（图1C），免疫组化显示TTF-1、NCAM、SYN及CD56均为阳性，而L858R突变依然存在，T790M则未检出。患者接受了4疗程的依托泊苷联合顺铂及2疗程的氨柔比星的治疗，但肿瘤在接受治疗4个月后依然出现了进展。由于患者最初的免疫组化结果显示肿瘤组织中PD-L1表达约为30%，患者随即接受了nivolumab3mg/kg 每两周一次的治疗方案，很不幸，nivolumab依然未能观察到临床疗效，患者接受了该方案治疗2个月后，疾病出现了进展（图1D）。当再次免疫组化检测第二次活检标本的PD-L1表达时，PD-L1的表达竟然小于了1%（图1H）。
我们是第一次报道了非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的nivolumab治疗案例，并且详尽地评估了患者在接受EGFR突变的非小细胞肺癌 TKI治疗发生小细胞转化前后肿瘤组织PD-L1的表达。
由于TKI是EGFR突变的非小细胞肺癌人群非常重要的治疗方式，其耐药机制探索就显得非常关键，研究报道小细胞转化为EGFR TKI耐药机制之一，约占14%1,2，这类小细胞肺癌的治疗方式尚未达成共识。以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫拮抗抑制剂已经改写非小细胞的肺癌的治疗策略，并有研究提示其在小细胞肺癌的治疗前景可期3。多项研究证实肿瘤表面PD-L1表达、患者吸烟状态及肿瘤突变负荷都与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效密切相关，并且EGFR基因突变非小细胞肺癌人群接受免疫拮抗抑制剂的疗效普遍较差。然而，EGFR TKI其具体耐药机制（T790M、小细胞转化或c-Met激活等）是否与PD-1/PD-L1抑制剂的临床疗效相关，尚不清晰。有研究显示EGFR突变引起的癌基因相关通路会诱导肿瘤细胞表面的PD-L1表达，但经过EGFR TKI治疗后，会降低肿瘤表面PD-L1的表达强度4,5。上述结果可能揭示EGFR TKI治疗可能会影响肿瘤的免疫抵抗机制。为了提高EGFR突变肺癌人群的免疫治疗效果，EGFR TKI耐药与免疫抵抗的具体关联机制仍需明晰。
图1 患者的CT显示：（A）患者接受吉非替尼前，原发灶位于左肺上叶；（B）患者出现吉非替尼耐药，原发灶进展；（C）患者接受nivolumab治疗前，原发灶增大，肺内出现转移；（D）患者经历了2个月的nivolumab治疗，原发灶进展明显。患者的病理及免疫组化显示：（E）患者在接受吉非替尼治疗前的胸膜转移灶组织学特征显示为腺癌（苏木素-伊红法染色，400倍镜下）；（F）400倍镜下，免疫组化法显示肿瘤细胞PD-L1表达大于30%；（G）患者吉非替尼耐药后，肺部原发灶再次活检，组织学特征显示为小细胞肺癌（苏木素-伊红法染色，400倍镜下）；（H）免疫组化法检测，肿瘤细胞PD-L1表达缺失（400倍镜下）。
原文来源：doi: 10.1093/annonc/mdw431
参考文献
1. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
2. Oser MG, Niederst MJ, Sequist LV, Engelman JA. Transformation from non-smallcell lung cancer to small-cell lung cancer: molecular drivers and cells of origin. Lancet Oncol 2015; 16: e165–e172.
3. Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell J et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 883–895.
4. Akbay EA, Koyama S, Carretero J et al. Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors. Cancer Discov 2013; 3: 1355–1363.
5. Chen N, Fang W, Zhan J et al. Upregulation of PD-L1 by EGFR activation mediates the immune escape in EGFR-driven NSCLC: implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutation. J Thorac Oncol 2015; 10: 910–923.
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