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生物标志物和分子亚型在转移性乳腺癌中有何功用？

2016年10月20日

编译：马辰凯

来源：肿瘤资讯

对于原发乳腺癌进行检测，是一个进行多年的常规检查。分析雌激素受体（ER）和人表皮生长因子2（HER2），已经成为抗雌激素治疗、抗HER2治疗的必备检查。除了指导辅助治疗，这些标志物也能指导转移性肿瘤的治疗选择。虽然在转移性肿瘤中检测越来越多，但仍然在原发肿瘤中应用较多。最近几年多种分子标志物成为乳腺癌诊治的选择。其中大部分是能判断在接受了标准激素治疗的ER阳性患者中复发的风险。基于对患者预后的预判，也就能选择出最合适的化疗方案。但到目前为止，这些预测检测仍然没有应用在复发的乳腺癌中。

其中一个分子检测是来自于15年前全球的基因表达谱研究，它是用来寻找乳腺癌的内在亚组。乳腺癌存在内在不同的亚组则让其被应用到乳腺癌的诊治中。目前已经应用能检测50个基因的PAM50常规检测石蜡包埋的样品。根据50个基因的关联表达程度，这个检测主要用来鉴别5个主要的亚型，管腔A型、管腔B型、HER2阳性型、基地细胞样型、正常乳腺样型。

一个很重要但未被很好解释的分子亚型特点是：分子亚型被归到最合适最接近的那一组，无论第二接近的组有多近。在最近一个配对的未治疗的ER阳性的肿瘤中，发现有15%-20%分配到管腔A或B的亚型出现不一致。当样本特别接近管腔A或B时，这种不一致特别明显。

在Prat等人最新的研究中，作者分析了未经治疗、激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的分子亚型。这些患者均加入了一个来曲唑伴或不伴拉帕替尼的随机临床试验。这个试验的不同之处在于它纳入了HER2阳性和阴性的患者，尽管拉帕替尼广泛地在HER2的患者中使用。此试验中1286个患者的821个肿瘤样本能成功地进行分型。这个原始报告提到，在对HER2阳性的219个患者增加使用拉帕替尼后，中位无进展生存期（PFS）从3个月增加到8.2个月，但在952个HER2阴性患者中不能提升无进展生存期。

另一份研究主要注重在HER2阴性人群分型的预后中（总共644个患者）。正如预期，大部分患者（82%）被分在管腔A型（52%）或管腔B型（30%）中。只有3%是分在了HER2阳性中，3%基底细胞样型和12%在正常细胞样型中。肿瘤内在的分子亚型能对无进展生存期和总体生存期进行很好的Cox多变量分析：管腔B型和A型的风险比分别是1.47和1.57。区分管腔B和A的最明显特征是有较高的增殖率和较多的雌激素受体阴性率。因此，这使得增殖标志物Ki67和雌激素受体成为了最常用的区分管腔A和管腔B的免疫组化标志物。在这个作者之前的报道中也有发现在原发肿瘤中Ki67和雌激素受体表达与一线转移性治疗的无进展生存期相关。其他除了增殖相关基因或雌激素受体的表达量在这个报道中还未能明确与不同亚型间无进展生存期的联系。

这份报告还提到了一点：在一小部分HER2阳性/阴性的肿瘤人群中，其预后特别的差。中位无进展生存时间仅4.7个月，总体生存时间16个月，比管腔A型的要分别差2.9倍和2.5倍。但是，这群患者只有16个人，但却能从拉帕提尼的治疗中获得极大的收益。其他亚群则没能从拉帕替尼中获得收益。

另一种对此的解释需要对HER2阳性的亚群有很深的认识，特别是对HER2阴性的肿瘤。在一份之前纳入ER阴性并且有ER阳性的研究中，发现ER阳性/HER2阳性的肿瘤有倾向变成管腔型而不是HER2阳性。和这个研究类似，此项研究只有29%的HER2阳性肿瘤被归类为HER2阳性型，数量与管腔A型（27%）和管腔B型（29%）接近。因此，可能有被认为HER2高表达的病例并没有被归到HER2阳性组中。

Prat的研究还讨论了拉帕替尼的有效性是由于EGFR受到抑制而不是HER2：尽管拉帕替尼被认为是HER2的靶向药，但它也有抑制EGFR的能力。这个也能解释另一个在外科治疗前对HER2阳性和HER2阴性的乳腺癌患者应用拉帕替尼。这个研究发现在HER2阴性组中有27%的细胞增殖标志物Ki67的下降，虽然比HER2阳性组（46%）低，但也有统计学意义。在HER2阴性患者中，EGFR的表达并不与抗增殖反应相关，但是HER3的mRNAs却与之相关。HER3的表达与较多的HER2转录本有关。HER3和HER2的异二聚体化被认为能增强HER2的激酶活性，也能解释拉帕替尼能在HER2阴性的患者中有效。但HER3并不包含在PAM50分型检测的50个基因之内。

Prat对于晚期转移性乳腺癌的分型提供了很有价值的研究结果。当其他大部分分子亚型的研究观测其与临床预后的关系，这个讨论相互分子亚型间的关系的研究则从个体化的角度描述了分子亚型间的关系。

责任编辑：Lilith

参考文献

1.Intrinsic Subgroups or Individual Biomarkers for Predicting Outcome ofMetastatic Breast Cancer? Dowsett M. JAMA Oncol. 2016: E1-3.

2.Prat A, Cheang MCU, Galván P, et al. Prognostic value of intrinsic subtypes in hormone receptor–positivemetastatic breast cancer treated with letrozole with or without lapatinib. JAMA Oncol. doi:10.1001 /jamaoncol.2016.0922.

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