作者：阿文
来源：肿瘤资讯
在20世纪九十年代和21世纪初, 细胞因子（包括白介素-2，即IL-2和干扰素α，即干扰素α）一度是晚期肾癌的标准治疗, 但有效率不到15%, 生存获益有限。2005 年12月20日FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌[1], 从此晚期肾癌的治疗揭开了新的篇章, 也标志着进入了靶向治疗的新时代[2]。之后肾癌相关分子靶向药物如雨后春笋般相继问世，目前已有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼 (Pazopanib)、贝伐珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、阿西替尼和卡博替尼 (Cabozantinib)共8种分子靶向药物通过审批，为晚期肾癌患者带来显著生存获益。但是 绝大多数晚期肾癌患者在接受抗血管生成靶向治疗后会出现耐药，进而导致治疗失败，因此需要新的治疗手段以改善患者生存。基于全球多中心随机对照研究 (CheckMate 025研究)的良好结果，2015年11月23日美国FDA批准了Nivolumab用于既往经抗血管靶向治疗失败的晚期肾癌[3]。近期在《JAMA Oncology》杂志发表了一项研究，探索在RECIST标准判断进展后，部分患者继续应用免疫治疗 (Nivolumab)能带来进一步获益；本文对此进行介绍[4]。
肾癌疾病背景：
据2015年美国统计数据显示：肾癌新发病例为61560例，居男性癌症发病率第7位，居女性癌症发病率第10位；死亡病例为14080例，位居死亡率前列[5]。我国属于肾癌低发国家，但近年来发病率持续增高；据2016年在《CA Cancer J Clin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：我国肾癌新发病例和死亡病例分别为66800例和23400例；分别位居发病率和死亡率的第15位和第17位，总体上具有男性发病率和死亡率明显高于女性，城市地区的发病率和死亡率明显高于农村地区等特点[6]。
肾癌（Renal cancer）是一种高度异质性恶性肿瘤，肾细胞癌（Renal cell carcinoma）是其最常见的类型，约占所有肾恶性肿瘤的85-90%；肾透明细胞癌（clear cell tumor）大约占肾细胞癌（Renal cell carcinoma）80%，男女性别比例大约为2:1，绝大多数患者发生于50-70岁之间。晚期肾癌对传统化疗与放疗均不敏感，大约20%的患者对即IL-2和干扰素α为代表的细胞因子有一定疗效，但疗效有限且毒性较大（总体缓解率10%~ 20% , 缓解持续时间4~ 6 个月）。21世纪初至今，共8种分子靶向药物通过审批，为晚期肾癌患者带来显著生存获益。但是 绝大多数晚期肾癌患者在接受抗血管生成靶向治疗后会出现耐药，进而导致治疗失败，因此需要新的治疗手段以改善患者生存。
研究背景：
Nivolumab在晚期肾癌的成功获批与上市主要归功于CheckMate 025研究的结果。CheckMate 025研究是一项全球多中心、开放性、随机对照、III期临床研究，于2015年9月发表于《新英格兰医学杂志》[7]。该研究共纳入821例既往接受抗血管生成治疗失败的晚期肾细胞癌患者，随机分为Nivolumab组和依维莫司组，结果显示：Nivolumab组患者的OS显著优于依维莫司组（25.0 vs 19.6个月；HR 0.73，95% CI 0.57 to 0.93；P =.002）；Nivolumab组和依维莫司组的ORR分别为21.5%和3.9% (比数比为5.98 [95% CI, 3.68 to 9.72]，P<0.001)。但两组中位PFS无显著性差异（分别为4.6个月和4.4个月，风险比为0.88，95% CI, 0.75 to 1.03; P = 0.11）。Nivolumab组3/4级治疗相关不良事件发生率低于依维莫司组(19% vs 37%)。乏力是Nivolumab组最常见不良反应，发生率为2%；贫血为依维莫司组最常见不良反应，发生率为8%。基于上述结果，Nivolumab成为首个在晚期RCC治疗中相比依维莫司有总生存优势的药物。
免疫治疗用于各种肿瘤类型可能会导致“肿瘤一过性增大”的现象；表现为在免疫治疗导致肿瘤缓解之前，出现肿瘤明显增大或出现新病灶；因为免疫治疗的动员需要一段时间，因此会出现“肿瘤一过性增大”的现象：或者为免疫细胞对于肿瘤病灶的浸润或者肿瘤继续生长[4]。
RECIST工作组已经提供了实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors），用于评价肿瘤治疗的疗效；该标准已经成为行业标准并被广泛应用。根据RECIST标准1.1，靶病灶显著增大（相比研究中靶病灶最小直径总和增大≥20%并出现绝对值增加≥5mm）或新病灶出现都被认为是明确的疾病进展。因此按照RECIST标准，免疫治疗过程中出现的“肿瘤一过性增大”可能被作为疾病进展，进而导致在免疫治疗出现获益之前中止研究治疗。因此对于接受免疫治疗的肿瘤患者，在RECIST评价的进展后继续应用免疫治疗能否带来获益值得探索[4]。
研究目的：
评价在转移性RCC患者经研究者按照RECIST标准判断为疾病进展后继续应用免疫治疗（Nivolumab）的安全性与潜在疗效。
研究方法：
该研究为一项盲态、随机、多中心、II期剂量探索研究的亚组分析；在美国、加拿大、芬兰和意大利进行。患者经1:1:1随机分配至0.3, 2, or 10 mg/kg每三周治疗组，在每个治疗周期第一天60分钟经静脉给药。研究治疗持续至RECIST判断的疾病进展、或不可耐受的毒性，或研究方案规定的其他原因。
在本研究中，在RECIST进展后超过6周接受最后一剂免疫治疗的患者视为进展后继续应用（treated beyond first progression）；在RECIST进展之前或当天停止研究治疗的患者视为进展后没有继续应用（not treated beyond first progression）；在RECIST进展后6周内接受最后一剂免疫治疗的患者视为进展后短暂继续应用（treated briefly beyond progression）。
研究结果：
共168例患者随机进入此II期研究（中位年龄61岁，范围：37-81岁；72%为男性）；其中154例患者出现RECIST进展（36例患者进展后继续应用，26例患者进展后短暂应用（即≤6周），92例患者进展后没有继续应用）；另外13例接受研究治疗的患者没有出现RECIST进展；1例患者没有接受研究治疗。
对于进展后继续应用与未继续应用的患者，在RECIST进展之前，经RECIST判定的客观缓解率分别为14%（5/36）和16%（15/92）；中位PFS分别为4.2个月（95%CI, 2.8-5.5）和2.6个月（95%CI, 1.5-3.9）。
RECIST标准判断的进展后，在36例进展后继续接受治疗的患者中25例（69%）患者出现靶病灶缩小或疾病稳定；显示了继续给予治疗能够带来获益。进展后继续接受治疗与未接受治疗的患者，治疗相关不良事件发生率在前者更高，分别为81% (29/36)和66%（61/92）；但是在对治疗持续时间进行调整之后，进展后继续接受治疗的患者不良事件的发生率比进展后未接受治疗的患者要低（322.9 vs 518.7 incidence rate/100 patient-years）。
结论：
该亚组分析提示RECIST标准判断的疾病进展之后，部分继续接受免疫治疗的患者可以出现持续获益：肿瘤靶病灶缩小或稳定；安全性可接受；值得进一步探索。
总结及展望：
•2005 年12月20日FDA正式批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌, 从此晚期肾癌的治疗揭开了新的篇章, 也标志着进入了靶向治疗的新时代。但绝大多数晚期肾癌患者在接受抗血管生成靶向治疗后会出现耐药，进而导致治疗失败，因此需要新的治疗手段以改善患者生存。
•Nivolumab成为首个在晚期RCC治疗中相比依维莫司有总生存优势的药物； 2015年11月23日美国FDA批准了Nivolumab用于既往经抗血管靶向治疗失败的晚期肾癌。
•由于免疫治疗作用机制的独特性，由传统RECIST标准判断的疾病进展不一定是免疫治疗过程中真实的疾病进展；继续应用可能带来获益。
•近期在《JAMA Oncology》杂志发表了一项研究，初步结果证实在RECIST标准判断进展后，部分患者继续应用免疫治疗 (Nivolumab)能带来进一步获益；值得进一步探索。
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责任编辑：Lilith
参考文献:
1.FDA News Release, December 20, 2005. FDA Approves New Treatment for Advanced Kidney Cancer (Sorafenib).
2.郭军. 如何选择治疗晚期肾癌的靶向药物? 临床肿瘤学杂志 2009年 7月第 14卷第 7期：577-584.
3.FDA News Release, November 23, 2015. FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidney cancer.
4.George S, et al. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2016.0775.
5.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2015. CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29.
6.Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016;Mar-Apr;66(2):115-32. doi: 10.3322/caac.21338.
7.Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. This article was published on September 25, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665.
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