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【Nature子刊】肿瘤并非逐渐演化——挑战达尔文进化论

2016年10月11日

编译：Temperance

来源：肿瘤资讯

达尔文的《物种起源》中写到“自然选择不会突然或大量改变，仅会经历一个逐渐、细微、有利的变化过程，这种变化只能是通过短暂而缓慢的过程进行。”达尔文的选择及缓慢改变理论是现在肿瘤演化模型的基础。Nicholas Navin及其同事进行的一项新研究颠覆了这种理论。Nicholas等研究了三阴性乳腺癌体细胞突变数量，结果显示肿瘤的基因演化是一个间断发生的过程，起初是一段很短暂的基因危机期，然后是一段很长时间的基因稳定期。危机期大量的肿瘤发生基因改变，在短时间内形成大量不同的基因混合体。在稳定期基因不会发生进一步的变化。这种新的理论从两个方面挑战了达尔文的理论：首先，如果基因的变化是短时间内大量发生的，那么逐渐蓄积的基因改变这种理论就不成立；其次，如果所有的克隆是在早期就发生，那么所谓的之后的突变选择优势的理论对于肿瘤演化就不成立。除此理论外，Gao等人提出的模型以及最近提出的结肠癌大爆炸模型都与达尔文的模型相悖。

肿瘤并非如此异质性

Gao等研究了从12例患者获取的1000个独立的细胞用于研究基因情况。该研究最主要发现了两个现象，一是所有患者的基因序列都集中在1-3个标示的基因克隆群；二是研究并未发现有细胞的基因处于中间期状态，更没有任何证据证明基因克隆之间有缓慢发展的迹象。多克隆肿瘤细胞大多数的基因相同，这也说明这些细胞来源相同，同时又携带者足够的不同基因使他们可以分化成不同的亚群。基于这项基因拷贝的数据，肿瘤基因异质性并没有之前研究提示的如此显著。不过这样的数据结果可能来源于样本细胞的偏向性或由于检测手段可能会掩盖细微基因变化。作者也提到了其他可能导致此数据的原因，但作者通过全面的取样及数学模型证明基因逐渐改变理论是无法解释文中所获得数据的。

Gao等的演化模型基础是肿瘤早期稀有基因大范围爆发性改变产生了大量的基因变化，但是发生这样变化的机制并不清楚。不过最近关于其他更大规模基因重排的研究可能会对机制的探讨有帮助。我们并不清楚肿瘤的基因稳态是如何维持的，也并不了解每个细胞中基因改变对细胞表型的影响，我们更不知道这种基因短时间大范围的变化对于表型的影响会是突然性的还是渐进性的。

“有希望的怪物”假说的回归

Gao等提出的“间断性演化”模型来源于Eldredge和Gould的间断平衡论。但是肿瘤细胞并不会交配也不会出现基因的重组，所以肿瘤与物种的进化机制不可能相同。Eldredge和Gould认为长时间的稳定期间隔短时间的基因变化期是由于异地物种直接导致的，这种理论认为新的物种仅来源于种族边缘很小的独立群体。这种机制与Gao等提出的突变爆发理论完全不同。

突变爆发或大范围突变包括染色体碎裂或重组更适用于非达尔文突变论，这些理论认为剧烈突然的变化是进化的主要驱动者。这其中最著名的就是遭到生物学家揶揄嘲讽的Richard Goldschmidt提出的“有希望的怪物”理论，这种“系统性突变”理论也许刚好可以解释在肿瘤中观察到全面基因重排的现象。无论如何，将肿瘤演化理论嵌入泛化的进化理论还需要进行更多的研究。

将基因组学融入肿瘤组织

Gao等人的研究是我们朝理解单细胞水平肿瘤分子进化机制的重要一步，下一步将是研究如何保存肿瘤组织及细胞表型特征的方法。这些保存的信息可用于研究诱发肿瘤突变的环境及哪些特定因素可以诱发突变，如免疫反应。肿瘤演化在基因组很多方面都会留下痕迹，Gao等仅关注了基因拷贝数目的变化。例如曾有研究描述了单核苷酸变化并发现在三阴性乳腺癌中有多达15种克隆，这证明了广泛基因异质性的存在。为了了解肿瘤异质性与患者的关系，我们需要更好的理解肿瘤演化标志物互相之间有什么样的关系，这些肿瘤演化的表现是否可用于诊断及治疗效果的预测。

责任编辑：Lilith

参考文献

Markowetz F. A saltationist theory of cancer evolution.Nat Genet. 2016 Sep 28;48(10):1102-3. doi: 10.1038/ng.3687.

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2016年10月11日

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