编译：马辰凯
来源：肿瘤资讯
甲状腺癌类型谱
内胚层来源的甲状腺滤泡细胞或者神经嵴来源的甲状腺C细胞都能导致各种类型的甲状腺癌。滤泡细胞主要形成两种分化的甲状腺癌：乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌。分化较差的或者间变型甲状腺癌相对少见，恶性程度高，但也起源于滤泡细胞。甲状腺髓样癌是典型的C细胞肿瘤，有着明显不同的预后。
分化的甲状腺癌
诊断
乳头状甲状腺癌占甲状腺癌的85%。大部分甲状腺癌临床上无明显症状，与无基因拷贝数异常一致。通过外显子测序，发现乳头状甲状腺癌是低密度突变肿瘤之一。虽然曾被认为是单一疾病，但也有通过MAPK通路后激活几个相互不同的信号通路。BRAF V600E占其中的60%，然后是RAS（15%）和导致RTK激酶异常激活的染色体重排（12%）。最后的13%是未知驱动突变。不同的驱动突变导致不同的乳头状甲状腺癌组织学表型和不同的基因表达、信号通路和临床特征。
BRAF突变的经典型或高细胞型乳头状甲状腺癌有着较高的甲状腺切除术后的淋巴结转移和复发，这些肿瘤对放射碘治疗效果不佳。对放射碘治疗效果不佳的原因是BRAF诱发的MAPK持续激活抑制了需要碘合成的基因表达。RAS突变的乳头状甲状腺癌与滤泡变异相关。
滤泡状甲状腺癌占甲状腺癌的2-5%。其与乳头状甲状腺癌滤泡变异都存在着RAS突变或者PAX8-PPA RG融合癌基因相关。这些肿瘤病人的预后取决于肿瘤大小，年龄和血管侵袭的程度，因为其能预测远处转移的风险。Hürthle细胞肿瘤被认为是滤泡状甲状腺癌的变异，但遗传上完全不同。伴随毛细血管和血管侵袭， Hürthle细胞肿瘤常常转移到肺和骨，并对放射碘治疗不敏感。
超声能鉴别出高危的肿瘤，也是分辨甲状腺结节的最好手段。在最大直径上小于1cm的乳头状甲状腺癌占成人总体人群的30%，但是极少有临床症状。因此，除非甲状腺外侵袭、结节转移或之前有放射史家族史的，才需要对其活检。
虽然细胞病理学检查能区分良恶性肿瘤，但20-30%的病例仍难以鉴别。两种分子诊断方法能提高鉴别诊断。Afirma，具有高阴性预测值的基因分型工具，能被用来诊断那些细胞病理学上无法确定的良性结节上。另外，NGS能被用来检测和甲状腺癌相关的癌基因和抑癌基因，提供良好的阳性和阴性预测值。这两种方法能减少不必要的手术治疗。
外科治疗
部分研究显示，微小乳头状甲状腺癌不会进展，可以无需手术或选择性进行手术。分叶切除术或者全甲状腺切除术是治疗最大直径在1-4厘米的原发性甲状腺癌的方案。甲状腺切除术可适用于非侵袭性、淋巴结阴性的T1期、T2期乳头状甲状腺癌以及大部分滤泡状甲状腺癌。涉及到的淋巴结应当切除。全甲状腺切除术加淋巴结清扫是对于最大径大于4厘米的推荐治疗。
最近的指南提出了一个更综合性的方法来鉴别患者是在复发的低危、中危还是高危。其中分子标志物较好。单独BRAF V600E突变在危险分层中没有实用价值，即使是其相较于其他乳头状甲状腺癌有着更高的淋巴结转移可能性。TERT启动子区的突变发生在9%的乳头状甲状腺癌中。在乳头状甲状腺癌中，BRAF和TERT双突变的无进展生存期要明显短于BRAF单独突变。但是，由此引发增加治疗的风险和利益还需要更深入的研究。
放射碘治疗
放射碘治疗能诱导甲状腺滤泡细胞转运碘到甲状腺球蛋白内，这也是分化型甲状腺癌的特征之一。尽管缺少足够的临床数据支持，但是到目前为止，大部分分化型甲状腺癌仍接受术后放射碘治疗。放射碘治疗不推荐给低危的甲状腺癌患者，因为复发率和死亡率相当低，但并没有提升良好的预后。但在中危的病人中，仍没有信服的证据，但在外科术后有高水平的甲状腺球蛋白的人群中会有用。
BRAF突变以及FDG-PET扫描阳性的病人对放射碘治疗耐受。在大部分BRAF突变的肿瘤中，需要进行碘运输代谢的基因表达常常较低，然而他们在RAS突变的乳头状甲状腺癌中相对保守。一项在对放射碘治疗耐受的转移性甲状腺癌进行的预实验中显示MET抑制剂selumetinib能恢复碘的摄取。相似的结果也能在BRAF抑制剂中发现。在一项3期双盲的随机临床对照实验中selumetinib能在局部复发高危的病人中增强辅助性放射碘治疗的作用。
未分化的或者间变型甲状腺癌
未分化的甲状腺癌通常具有侵袭性并在组织学上认为有高度恶性的特征，占甲状腺肿瘤的6%，平均生存时间3.2年。放射碘治疗作用有限。大部分病例需要系统治疗。间变型甲状腺癌占1%，平均生存时间6个月，对放射碘治疗不敏感。传统放疗化疗作用有限。间变型甲状腺癌可能来源于预先存在的分化的甲状腺癌或未分化的甲状腺癌并且有较大的突变压力。虽然BRAF和RAS是主要的驱动基因，但是间变型甲状腺癌也有TP53、TERT启动子、PI3K-AKT-mTOR通路的高频突变以及如SWI/SNF复合物、组蛋白甲基转移酶等表观遗传学的介入。转录前复合物EIF1AX的突变在未分化和间变型甲状腺癌中显著增加且与RAS共表达。
由于间变型甲状腺癌的生物学复杂性，对于此类肿瘤，应当争取全切，并辅以局灶性放疗和化疗。对于不能切除的病例，气道防治是首要问题，也可尝试关怀治疗。
甲状腺髓样癌
病理
甲状腺髓样癌占甲状腺肿瘤的3-5%，75%的髓样癌是散发病例，通常见于40-60岁病人中。甲状腺髓样癌是2型遗传性内分泌肿瘤（MEN2A和MEN2B）的症状之一。
酪氨酸受体激酶RET是甲状腺髓样癌的主要癌基因。超过100个RET的获得性突变能在甲状腺癌中发现，包括遗传性疾病的生殖系突变和散发病例的体细胞突变。在遗传性甲状腺髓样癌中存在着基因型和表型的关联。因此，MEN2A或MEN2B往往有着多中心的病灶，和其他内分泌肿瘤，这取决于RET的突变情况。RET体细胞突变在散发病例中常见，RAS突变和RET或ALK融合。临床上，遗传性或散发性甲状腺髓样癌的进展情况取决于RET突变情况。
诊断
推荐对甲状腺结节使用超声或者细针穿刺的细胞学检查。如果细胞检查不能排除肿瘤，对吸取的细胞进行降钙素的免疫组化检测，这可能对诊断有所帮助。但此方法仍具有争议，未广泛采用。
外科治疗
外科干预是甲状腺髓样癌的一线治疗方案，方法可从半叶切除到全甲状腺切除伴或不伴单侧或双侧淋巴结清扫。手术方案的选择取决于患者的年龄、体检情况、影像学以及血清降钙素水平。
对于有RET突变位点的病人，进行甲状腺切除的可靠指征是血清降钙素水平而不是特异性的RET突变。在小于10岁的病人中发生结节性转移的可能性较小。因此，对于小于8岁的病例，仅需甲状腺切除。这样可以防止低甲状旁腺素的发生。MEN2B是高度侵袭的甲状腺髓样癌，因此一旦诊断需要马上手术，即使是婴幼儿。
系统治疗
一旦甲状腺髓样癌出现进展或者全身系统症状，则需要系统治疗。标准化疗是以低周期的反应率为特征，极少用在初始治疗。在一项3期纳入晚期甲状腺髓样癌的随机临床对照实验中，多激酶抑制剂vandetanib和cabozantinib能延长患者无进展生存期。其他药物并不能增加生存优势。这个药物也很昂贵并且有毒性反应，常常导致减量和治疗终止。
总结
最近在分子医学、生物技术中取得突破能显著帮助对甲状腺癌进行诊断和治疗。毫无疑问，这些进展将一如既往地帮助提升治疗效果，如找到更好的靶向药，克服单药局限的多重制剂等。
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责任编辑：Lilith
参考文献
Biologic and Clinical Perspectives on Thyroid Cancer. N Engl J Med 2016;375:1054 - 67. DOI: 10.1056/NEJMra1501993
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