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【Nature Reviews】肺癌的一线免疫治疗——迈出第一步

2016年09月21日

编译：Temperance

来源：肿瘤资讯

免疫治疗对于进展期非小细胞肺癌是一种有意义并可以产生持久疗效的新治疗手段。Nivolumab和pembrolizumab都是抗PD-1的单克隆抗体药物（PD-1是表达于T细胞的免疫抑制检查点），两种药物均获批用于既往接受过铂二联方案治疗的非小细胞肺癌的患者。临床试验CheckMate017及057，分别比较了鳞癌或非鳞非小细胞肺癌二线分别接受多西他赛与nivolumab治疗的比较，两项研究均因提早达到了首要研究终点——总生存期的获益而提前结束。KEYNOTE010研究入组的患者为既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者，所有人均为PD-L1阳性，分别接受pembrolizumab或多西他赛治疗，试验结果显示pembrolizumab组获得了总生存期的延长。

免疫治疗不仅可以获得更长的生存期，与化疗相比也有更好的耐受性。尽管对于非选择性人群使用免疫治疗的反应率仅接近20%，但长期观察显示接受nivolumab治疗的进展期非小细胞肺癌总生存期可以达到三年的患者比例接近20%。由于免疫治疗在挽救治疗中显示出的获益，研究者们自然想将此类药物更早的用于疾病治疗。由于很多进展期的非小细胞肺癌在接受了一线化疗后未能接受二线治疗，因此若将免疫治疗加入一线治疗，那么更多的非小细胞肺癌患者将因此获益。尽管免疫治疗无法获得治愈的效果，但较其他治疗方式可以使患者获益。

多队列分析研究CheckMate012入组的为未接受过治疗的进展期非小细胞肺癌患者，其中一组接受nivolumab单药治疗，一组接受nivolumab联合铂二联化疗。研究结果分别发表于最近的两篇文章中，尽管这两组无法直接比较，但依然提供了很多有用的信息。

Gettingger等进行的研究包括52例未接受过治疗的非小细胞肺癌患者，这部分患者仅接受nivolumab单药治疗，这项研究的主要研究目的是观察药物安全性，结果显示仅有19%的患者出现了大于3级的不良反应，其中仅有一例（2%）出现了大于等于3级的肺炎，仅有6例（12%）由于治疗相关不良反应终止了治疗。该治疗总反应率为23%，PD-L1阳性的患者反应率为28%，而PD-L1阴性的患者反应率仅为14%。尽管反应率并未显示明显的获益，但接受治疗的患者中位总生存期达到了19.4个月，一年生存率达到了73%，此结果均好于以往任何接受化疗的试验研究。

Rizvi等的研究入组56例未接受过治疗的患者，患者接受化疗联合nivolumab 10mg/kg治疗，为了了解不同化疗方案的影响，该研究采用了几种不同的以铂为基础的化疗方案，包括吉西他滨联合顺铂、培美曲塞联合顺铂、多西他赛联合卡铂或nivolumab 5mg/kg联合多西他赛及卡铂治疗。25例患者（45%）出现了大于等于3级的不良反应，12例患者（21%）因不良反应终止了治疗，4例患者（7%）出现了大于等于3级的肺炎。反应率达到了33%-34%，1年生存率达到了50%-87%。

上述临床研究的样本量原因，无法仅依靠它们得出确定的结论。单药免疫治疗的优势在于可以使患者避免化疗，虽然免疫治疗也有不良反应，但与化疗相比则更易被患者接受，而且单纯的免疫治疗也许能获得更好的疗效。另外关于化疗联合免疫治疗，虽然这种联合治疗可能对患者免疫系统有负面作用，但是这两种治疗方式的联用也许有潜在的附加效果或协同效果。化疗被认为有抑制免疫系统的作用，但是这种抑制作用却有可能加强机体对免疫治疗的反应。例如，特定的细胞毒样药物可能有一定的免疫调节作用，通常化疗可以导致肿瘤细胞的坏死，肿瘤细胞坏死后释放的肿瘤抗原可以促进抗原呈递细胞的活性。

即使对于老年的非小细胞肺癌患者，化疗与单纯支持治疗相比可以提高患者的生存期及生活质量。如果患者接受化疗联合免疫治疗，那么即使患者对免疫治疗无效，则患者依然可以从化疗中获益，但是如果单纯免疫治疗，那么一旦免疫治疗无效，就相当于患者未接受治疗。

本文中提到及其他的研究都证明了对免疫检查点抑制剂治疗有效的患者接近或超过了疾病的中位生存时间，这说明免疫治疗能使一部分患者获益。若想将免疫治疗用于一线治疗，那么如何鉴别哪些患者可以获益就是最重要的。如果患者没有显示出获益相关的标记物表达，那么接受化疗联合免疫治疗就更适合。以IFNγ及IL-2联合为基础的生物化学治疗用于黑色素瘤在获得疗效的同时患者也需要承受相应的不良反应，而这种治疗对生存期没有益处。若在非小细胞肺癌患者中应用，生物化学治疗与免疫治疗相比最重要的不同可能就在是否持续治疗，而接受治疗时间的长短与能否获得更长的生存期相关。如果从这个角度考虑，那么早期加入免疫治疗更合理。但若免疫治疗和化疗同时使用没有为患者带来额外的益处反而增加了不良反应，那么在化疗后再开始免疫治疗对于患者来说是更安全的选择。一项关于卡铂、多西他赛及ipilimumab治疗的研究显示先进行化疗序贯化疗联合免疫治疗与直接进行化疗联合免疫治疗相比疗效更好。这项研究说明免疫治疗与化疗的次序与疗效是相关的。

目前对于非选择性的非小细胞肺癌的患者一线不能使用单纯免疫治疗。KEYNOTE-024研究入组的患者为PD-L1阳性的非小细胞肺癌，患者随机分成两组，一组接受pembrolizumab，一组接受化疗，此研究尚未达到主要研究终点。如果可以发现免疫治疗有效性相关的最适合的标志物或成分，那么这部分患者一线治疗就可以选择免疫治疗。而其他患者，化疗联合免疫治疗可能是很好的选择，尽管实行过程中具体选择何种药物，何种治疗顺序还需进一步研究。

我们无法发现适用于计算所有患者最佳治疗的算法，但是免疫治疗在一线治疗一定有一席之位。对于患者来说，治疗的第一选择往往决定了它们治疗成功与否，我们所做的所有决定，无论武断与否，都会产生一定的后果。

责任编辑：Lilith

参考文献：

Liu SV, Giaccone G. Lung cancer: First-line immunotherapy in lung cancer - taking the first step. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Sep 13. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.148.