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免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的应用

2016年09月14日

编译: guojiangui

来源：肿瘤资讯

纵观历史,肺癌长期被认为是一个低免疫原性恶性肿瘤。然而,近年来,免疫检查点抑制剂已经在非小细胞肺癌(NSCLC)成为了很有前途的治疗方案。到目前为止,最有治疗意义的免疫抑制剂点为CTLA-4和PD-1通路。在早期研究的一小批患者中，PD-1 /程序性细胞死亡配体-1抑制剂被证实为有具有前景的抗癌活性和持久的临床反应。基于这些令人鼓舞的结果，多个不同PD-1 / PD-L1抑制剂已进入临床研发阶段，纳武单抗Opdivo(nivolumab)和Keytruda(pembrolizumab)两个药已获得美国监管部门用于治疗非小细胞肺癌的批文。几个大型的随机研究显示，在非小细胞肺癌二线治疗中，PD-1 / PD-L1抑制剂对比单药多西他赛的总生存率有了显著的提高,并建立了一个新有效的标准治疗。

CTLA-4 阻滞剂

CTLA-4是第一个针对免疫检查点的靶向治疗。有两个大型III期试验证实CTLA-4拮抗剂伊匹单抗能提高进展期黑色素瘤的总生存期(OS)，最终在2011年得到美国食品和药物管理局(FDA)的批准用于进展期黑色素瘤。尽管在黑色素瘤显效，CTLA-4拮抗剂在非小细胞肺癌只有微小的显效。然而，最近的研究显示当伊匹单抗联合细胞毒药物化疗用于非小细胞肺癌可显示出更有前途的结果。由Lynch等人主导的一项二期试验中初治的进展期非小细胞肺癌被随机分配接受卡铂/紫杉醇联合/不联合伊匹单抗方案。他们使用了两种不同的伊匹单抗给药方案:同期伊匹单抗或阶段性伊匹单抗。Lynch等人使用免疫相关无进展生存期（irPFS）做为主要研究终点。他们并没有观察到同期伊匹单抗组与对照组的irPFS的差异。然而，分阶段伊匹单抗组相比对照组能提高免疫相关无进展生存期。虽然在这些研究中irPFS的改善程度不大，这些结果促进了开始III期临床试验来评估的卡铂/紫杉醇+阶段性伊匹单抗来治疗以前未经治疗的鳞癌患者。除了这些尝试,更多的热情表现在CTLA-4拮抗剂(如伊匹单抗, tremelimumab)联合其他免疫疗法，尤其是PD-1 / PD-L1抑制剂。

PD-1/PD-L1抑制剂

两种经典的靶向PD-1 / PD-L1信号通路的抗体（PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂）都已进入多项临床试验阶段。其中PD-1抗体会特异的和免疫表面的PD-1结合，阻止PDL1或者PDL2和PD-1结合，释放被抑制的肿瘤特异的T细胞的杀瘤能力，让患者受益。而PD-L1抗体既不能完全阻断PD-1信号，又抑制共刺激分子B7.1信号，PD-L1抗体松开免疫刹车的能力低于PD-1抗体。对肿瘤细胞或抗原递呈细胞而言，PD-L1抗体促进其凋亡。

Nivolumab

两个纳武单抗治疗NSCLC大型Ⅲ期临床试验结果如下：

CheckMate 017的结论认为纳武单抗是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。其中降低了41%的死亡风险（HR0.59；p=0.0025）；一年OS绿率为42%vs24%；中位OS为9.2月vs6.0月。所有次要终点中一致性观察到纳武单抗较多西他赛的优效性，ORR为20%vs9%（p=0.0083）；一年PFS率为21%vs6.4%；中位PFS为3.5月vs2.8月（HR0.59；p=0.0004）。CheckMate 017是第一个显示晚期NSCLC患者纳武单抗疗效优于多西他赛的Ⅲ期临床试验。

CheckMate 057 纳武单抗是一个显示与多西他赛相比对既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂。降低27%死亡风险(HR 0.73;P=0.00015)。与多西他赛相比，纳武单抗显著提高ORR（0.246）。PD-1从最低的表达水平（1%）开始即对纳武单抗疗效有预测价值。纳武单抗安全性优于多西他赛。CheckMate 057是第二个显示晚期NSCLC患者纳武单抗疗效优于多西他赛的Ⅲ期临床试验。

Pembrolizumab

KEYNOTE-001是一个大型的I期实验，共招募了495例先前接受或未接受过治疗的非小细胞肺癌患者，最初来评估pembolizumab的有效性和安全性。患者接受pembrolizumab的剂量为每公斤体重2 mg或10 mg，每3周一次，或者每公斤体重10 mg，每2周一次。最常见的治疗相关不良反应为乏力（19.4%）、皮肤瘙痒（10.7%）、食欲下降（10.5%）。一般来说，一些免疫介导的副作用比较少见，包括甲状腺功能减退（6.9%）、肺炎（3.6%）和输液相关反应（3%）。所有患者的客观反应率为19.4%，不同的用药剂量、方案、组织学类型疗效没有明显差异。此外，和其他PD-1/PD-L1抑制剂类似，应答是持久的。所有患者均行同期活检，使用22C3单克隆抗体来评估PD-L1的表达。通过分析训练组的活检标本，膜PD-L1的表达在50%或更多的肿瘤细胞（比例积分，50%）被选为截止点。总体上，23.2%的患者有比例积分为50%。比例积分至少为50%的所有患者的无疾病进展中位生存期为6.3个月，包括了先前为接受治疗的患者的无疾病进展中位生存期为12.5个月。通过这个令人鼓舞的结果，pembrolizumab于2015年10月通过的美国FDA的加速审批。具体来说，pembrolizumab被批准用于肿瘤表达PD-L1的先前治疗失败的晚期非小细胞肺癌的治疗。并同时批准了22C3单克隆抗体做为诊断伴侣用于确定PD-L1的表达。最近，一项国际的的II / III期临床试验（keynote-010）招募了既往治疗过的非小细胞肺癌患者来评估pembrolizumab的疗效。不同于CheckMate 017 and 057 研究，KEYNOTE 010研究招募的所有患者均需要至少1%的肿瘤细胞表达PD-L1。共随机入组了1034位NSCLC患者，分别每3周一次给予2mg/kg或10mg/kg pembrolizumab或75mg/m2多西他赛。这项研究的复合主要终点为OS和PFS，在所有实验患者和高表达PD-L1的患者（比例积分>50%）。在总体研究人群中，接受pembrolizumab治疗组与多西他赛组相比OS有显着改善。2mg/kg pembrolizumab治疗组的中位总生存期为10.4个月，10mg/kg pembrolizumab 的中位总生存期为12.7个月，多西他赛组的中位总生存期为8.5个月。接受pembrolizumab治疗的高表达PD-L1的患者，其中位总生存期相比多西他赛组也有显著提高。尽管总生存期有改善，3个试验的无进展生存期无明显差异。最后，试验证实pembrolizumab治疗组与多西他赛组相比耐受性有较大改善，pembrolizumab治疗组3级不良反应发生率为13%–16%相比多西他赛治疗组为35%。总之，KEYNOTE研究和CheckMate 017 、057等研究确立了PD-L1通路抑制剂作为治疗过的进展期NSCLC的新的标准疗法。

Atezolizumab

Atezolizumab（mpdl-3280a）是一种针对PD-L1的高亲和力的单克隆IgG抗体。在初期的I期临床试验中，atezolizumab治疗组的一般耐受性良好，最高剂量达20mg/kg，每3周1次。常见的治疗相关不良反应与其他PD-1/PD-L1抑制剂相似（乏力[24.2%]、厌食[11.9%]、发热[11.6%]）该研究53例可评价疗效的非小细胞肺癌患者中，确认的客观反应率为21%。该研究观察到肿瘤浸润的免疫细胞中PD-L1的表达与治疗应答显著相关。然而，肿瘤中PD-L1的表达与治疗应答无明显相关。由于在I期临床试验中令人鼓舞的atezolizumab的疗效，在非小细胞肺癌中进行的II期临床试验也在最近完成。POPLAR研究招募了287例治疗过的非小细胞肺癌患者，随机进入atezolizumab治疗组和多西他赛治疗组。通过病理类型、PDL1的状态和既往治疗将患者分层。首要研究终点为计划治疗人群和PD-L1亚组的总生存期。PD-L1的表达基线是通过肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞免疫组化的评分来评估的。在计划治疗人群中，atezolizumab相比化疗组显著提高了中位总生存期（12.6个月vs9.7个月）。肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达水平与总生存期获益相关。一个atezolizumab 治疗相似人群的III期临床试验正在进行中。而且，atezolizumab最近被FDA快速获批用于治疗肿瘤表达PD-L1的既往接受过治疗的进展期非小细胞肺癌患者。

预测疗效的分子标记物

不管NSCLC患者PD-1/PD-L1 抑制剂是否激活，只有20%患者基本有效，所以寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前最迫切的需要。目前免疫组化评估PD-1的表达是最通用的做法。一般PD-1的表达与患者对PD-1/PD-L1 抑制剂高ORRs（23%-83%）相关。但是在PD-1性的患者，ORR也能达到9%-20%.而PD-L1得检测更加缺乏标准，针对不同的PD-1/PD-L1 抑制剂，临床应发展处不同的抗体、不同的cut-off值即不同的算法。由于缺乏统一的PD-L1检测标准，包括国际肺癌研究协会蓝皮书计划正在努力使多种不同的PD-L1检测趋于标准化。虽然如此，现在免疫组化检测PD-L1仍是NSCLC不完美的标志物。

总结

靶向PD-1/PD-L1药物改变了非小细胞肺癌的诊治,并成接受过治疗和进展期非小细胞肺癌新的标准治疗。然而,挑战仍然存在。具体来说，大部分患者对这些药物并无获益。因此,临床迫切需要寻找更好的预测性生物标志物。与之同时，也开始探索将免疫治疗从不响应转换为响应的手段。大多数这些方法涉及治疗方式的连用。主要的方法是联合治疗除了PD-1 / CTLA-4组合,免疫检查点抑制剂联合疫苗，其他检查点抑制剂，化疗，放疗，酪氨酸激酶抑制剂等也正在研究中。然而，黑色素瘤的治疗经验告诉我们，免疫检查点抑制剂联合可能增加和/或出现意想不到的毒性。这就意味着精心设计方案的必要性，必须通过前瞻性的临床试验，而不是根据经验的组合方案，更不能在没有临床试验结果支持下使用这些药物。此外,鉴于存在众多可能的免疫疗法组合，通过灵活的实验设计来及时甄别最有前途的组合是非常有必要的。

责任编辑：Lilith

文献：

Benjamin Herzberg, Meghan J. Campo, Justin F. Gainor,et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. theoncologist. 2016;21:2016-0189.