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刘强教授:重要转化性研究对临床的指导

2016年09月04日

整理:褚嘉

来源:肿瘤资讯


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肿瘤资讯:转化研究在乳腺癌方面的重要性怎么样?其发展方向对我们临床上的治疗有什么样的指导意义?

刘强教授:乳腺癌是引领整个实体肿瘤前进的肿瘤,其在美国乃至全世界都是最受重视的一个瘤种。NCI的数据显示,乳腺癌每年的研发经费一直高居所有肿瘤的第一位,而且比排名第二的肺癌经费多出接近一倍。乳腺癌投入大,就是由于它的危害大和患者多,也因此乳腺癌的转化研究可以说是引领整个实体肿瘤往前进步。

乳腺癌转化研究最成功的一个例子就是分子分型,2000年Nature上发表的一篇研究乳腺癌基因表达谱的文章告诉我们原来实体肿瘤也可以分子分型;2006年JAMA上的文章则提出了用临床上常用的免疫组化可以替代昂贵而复杂的表达谱分析,从而实现分子分型的可操作性和普及性;再到今天,我们临床上对每个乳腺癌患者已经都需要明确其分子分型。因为不同的分子分型,发病原因不同,对药物治疗的反应不同,治疗方案和预后也不一样。

现在精准医学提出的每个人的肿瘤突变都有其自身特点,就像每个人的指纹和瞳孔都不一样。基因分析能提供肿瘤特异的标志,如果存在特别激活的信号通路,能让我们对症下药。我在今天的会上谈到,治愈的病人都是幸福的病人,幸福的病人都是一样的,她们都治愈了;但乳腺癌整体上还有约1/3的患者会复发转移,这些不幸的病人却各有各的不幸。如果我们能提早识别出有哪些“不幸”的因素,而能够针对这些“不幸”的因素或者预后不良的因素进行治疗,那就有可能扭转不幸的局面,降低病人的复发几率。将来的精准治疗的发展,应该能准确识别出那些高风险复发的患者,并且针对其高危原因进行个体化的治疗,以控制其复发。精准医学概念提出来,距离真正推广,还需要较长时间,但有了个雏形和方向在,就可以指引我们朝着正确的方向前进。

肿瘤资讯:最近几年,各医院和公司开展的免疫治疗研究比较热门。您如何看待CAR-T、PD-1、PD-L1抑制剂这些免疫疗法?

刘强教授:免疫治疗目前在肿瘤方面非常火热,但真正有突破性进展的肿瘤还是不多,尤其在实体肿瘤方面。实体肿瘤方面进展比较好的是免疫检查点PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂,在黑色素瘤、肺癌、部分肠癌和乳腺癌病人,可能获益比较大。乳腺癌中,获益于PD-1和PD-L1抑制剂的患者比例较低,只有百分之十几。不过这部分病人一旦获益,PFS要比传统化疗和靶向治疗长,因为它们相对不容易耐药,副作用也比较低。免疫治疗在乳腺癌目前还只是处于起步阶段,还有很多问题需要解决,例如怎么筛选能从中获益的患者?如何与其它治疗联用等?目前PD-1和PD-L1抑制剂常选择单用,是和内分泌治疗联用?还是和化疗联用?和靶向治疗联用或者几种免疫治疗一起联用是否能够提高有效率?预计未来几年,这些问题可能会有比较清晰的答案。

目前CAR-T取得成功主要还是在血液系统疾病,尤其是急性淋巴细胞白血病。对于慢性淋巴细胞白血病和实体肿瘤,CAR-T还缺乏成功的结果。总体来说,肿瘤突变比较多,其相关肿瘤抗原就比较多,此时一旦去除或识破肿瘤抗原的伪装,就比较容易激起机体的免疫反应。所以目前针对PD-1和PD-L1抑制剂敏感的肿瘤,如黑色素瘤和肺癌,都是突变负荷比较重的肿瘤。相反突变负荷比较轻的肿瘤如AML,对免疫检查点抑制剂的疗效就欠佳。这种情况通过CAR-T等方法来激活特异的抗原,即使原来突变负荷不重,同样能激起有效的免疫反应,达到较好的疗效。

肿瘤资讯:血液活检技术CTDNA和CTC运用于肿瘤检测上,您认为在乳腺癌方面,CTDNA相对于CTC等有哪些优势和不足?

刘强教授:循环肿瘤细胞(CTC)技术上有一些较难克服的缺陷,如特异性和灵敏度不够高,相对于循环肿瘤DNA (ctDNA)还是存在一些差距。CTC是血液循环中的肿瘤细胞,目前常用的技术是根据细胞表面的marker来捕获肿瘤细胞,但这些marker不是肿瘤细胞特有的,正常细胞也可能有,所以有时候还需要进一步鉴别抓获的细胞是不是肿瘤细胞。血液中肿瘤细胞数量在晚期患者才较多,在早期患者较少或没有,所以CTC对早期肿瘤患者价值有限。而ctDNA是特异的,它是正常细胞所没有的DNA,只要灵敏度够高,特异性还是很高的。目前最灵敏的数字PCR技术,能把低至数万分之一的突变DNA检测出来,灵敏度非常好。但由于成本较高和单次检查突变数目的限制,临床上没有推广,现在常用的是二代测序的方法。

ctDNA尤其对深部肿瘤意义重大,不需要活检,就能够取得肿瘤标本。因为肿瘤生长需要血液供应,总会有一些DNA入血,只要灵敏度够高,就能采集到。ctDNA对于晚期肿瘤患者,能反映肿瘤负荷,还可以综合反映各个病灶情况。我们知道肿瘤有异质性,肝转移、肺转移和原发灶可能不太一样。ctDNA能将血液中各个转移部位来源的肿瘤DNA信息汇总,会更好地体现肿瘤的整体情况。

所以总结来说,ctDNA有几个优势,一是容易获得;二是更好的代表性,比局部肿瘤要广,反映肿瘤负荷;三是灵敏度相当高。尤其是二代测序和三代测序,灵敏度不断提高。当然很高的灵敏度也带来了一定的错误率,如何兼顾灵敏度和准确率,是ctDNA将来面临的挑战。

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