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巅峰对话：徐兵河教授&Goetz教授谈CYP2D6基因多态性与他莫昔芬治疗疗效的关系

2016年08月27日

整理：Riesling

来源：肿瘤资讯

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访谈现场

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选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗应用最广泛的药物，已经成功用于临床治疗超过35年。研究表明，他莫昔芬作为前药与ER的结合能力较弱，抗雌激素活性也较弱。他莫昔芬依靠经细胞色素P450家族中的一些酶广泛代谢后的代谢产物发挥药理作用。

他莫昔芬经CYP3A4/5代谢产生的N-去甲基他莫昔芬是主要的代谢产物，约占他莫昔芬初级代谢产物的90%；经CYP2D6代谢产生的4-羟基他莫昔芬仅占初级代谢产物的10%。N-去甲基他莫昔芬经CYP2D6代谢产生Endoxifen，此途径为他莫昔芬代谢的主要途径。Endoxifen和4-羟基他莫昔芬与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬提高100倍。两者抗雌激素作用相当，是他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的30-100倍。Endoxifen的血浆浓度是4-羟基他莫昔芬的5-10倍，提示在药理方面Endoxifen的作用更重要，因此被认为是他莫昔芬最主要的活性代谢产物。

细胞色素P450的同工酶CYP2D6是N-甲基他莫昔芬代谢为Endoxifen的关键酶。研究表明CYP2D6基因呈多态性，不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同，产生的活性代谢产物Endoxifen的浓度不同。携带CYP2D6弱代谢基因的患者产生的Endoxifen浓度较低，使用他莫昔芬的治疗效果可能不好。随着精准医疗时代的到来，到底如何看待CYP2D6基因多态性与他莫昔芬治疗疗效之间的关系？在由中国癌症基金会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、北京乳腺病防治学会主办，国家癌症中心及中国医学科学院肿瘤医院共同协办的第三届乳腺癌个体化治疗大会上，【肿瘤资讯】特别邀请来自中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授和梅奥诊所的Matthew Philip Goetz教授与大家共同探讨一下这个话题。

徐兵河教授：大家好！我是来自中国医学科学院肿瘤医院内科的徐兵河，今天我将和梅奥诊所的Professor Goetz一起探讨CYP2D6基因多态性与他莫昔芬（TAM）治疗疗效的关系。选择性雌激素受体调节剂TAM，是乳腺癌内分泌治疗应用最为广泛的药物，现已在临床上使用超过35年，TAM用于早期激素受体阳性（HR+）乳腺癌术后的辅助治疗，显著降低了患者的复发和死亡风险。我们知道，TAM本身的抗雌激素活性较弱，在体内代谢过程中，TAM依靠CYP2D6代谢为抗雌激素活性更强的Endoxifen，请您为我们简单介绍一下CYP2D6。

Professor Goetz：CYP2D6是细胞色素P450的一种同工酶，代谢许多临床常用的抗肿瘤药物。CYP2D6基因可发生等位基因的多种变异，这些变异使CYP2D6基因呈现出多态性，并决定其代谢表型的多态性，使酶的活性表现为缺失，降低，正常，或是增加等几种类型。以TAM为例，TAM本身与ER的亲和力较低，在人体内，TAM经CYP2D6代谢产生的4-羟基他莫昔芬，与他莫昔芬相比，它与ER的亲和力提高了100倍；Endoxifen是他莫昔芬代谢的主要活性物质，有类似4-羟基他莫昔芬的作用，能抑制激素依赖的乳腺癌细胞扩增。很多研究已经证实，CYP2D6基因的多态性可以影响TAM的代谢，从而导致携带不同基因型的乳腺癌患者对TAM的反应性不同，进而影响患者的预后。

徐兵河教授：越来越多的证据显示，患者体内Endoxifen的浓度会影响其抗肿瘤效应。那么，CYP2D6基因多态性与他莫昔芬治疗疗效的关系是怎样的呢？

Professor Goetz：大概在10年前，我们已经开始探索CYP2D6基因多态性与TAM治疗疗效的关系。虽然我们有很多关于TAM的临床研究，但是当时多数的入组患者并没有采集到体细胞DNA，而仅仅是收集了肿瘤DNA，没有进行CYP2D6基因型的检测。近年来，一些前瞻性的研究发现，CYP2D6不同基因型患者，其接受TAM治疗的无复发生存时间有显著差异。

徐兵河教授：目前，大型的回顾性研究发现，患者体内Endoxifen的水平与早期乳腺癌接受TAM治疗的无病生存时间（DFS）相关。那么在您的临床实践中（梅奥诊所），你们会常规给计划接受TAM治疗的患者进行CYP2D6基因型检测吗？

Professor Goetz：这是一个非常好的问题，事实上，在我们的临床实践中，对于可能适合接受TAM治疗的患者，我们会通常进行CYP2D6基因型检测，明确患者是否合适接受TAM治疗。当然，对于绝经后的患者，还有一个治疗选择就是直接给予芳香化酶抑制剂（AI）治疗。但对于绝经前的患者，治疗选择上会更困难，虽然对于部分患者选择AI能取得更好的效果，但是毒性更大。因此，非常重要的一个问题是如何克服CYP2D6基因多态性，可以是提高TAM的剂量，抑或直接采用托瑞米芬治疗，最好的方式是，如果Endoxifen可以直接被制成药物。

徐兵河教授：在不同种族人群，如亚裔和高加索人群，CYP2D6基因多态性是否有差异？

Professor Goetz：对于中国女性患者而言，有两个非常值得关注的问题。首先，中国乳腺癌患者的平均发病年龄更为年轻，这就意味着中国有更多的绝经前乳腺癌患者，因此CYP2D6基因多态性与TAM疗效的关系在中国女性乳腺癌患者更应该得到重视。第二，研究显示，中国人群以中等代谢者居多（携带致酶功能降低的等位基因），因此患者体内的Endoxifen水平会较低，接受TAM疗效会降低。鉴于中国有更高比例的绝经前患者和高比例的携带致酶功能降低的等位基因的患者，因此，对于这类人群如果能找到替代的治疗模式是非常重要的。

徐兵河教授：您刚刚谈到CYP2D6基因多态性与TAM的疗效和不良反应相关，请问您目前有没有正在进行关于CYP2D6基因多态性的研究？

Professor Goetz：我们目前正在的一项相关研究即SOFT临床试验，这个试验中，我们同时收集了患者的体细胞DNA和瘤旁正常组织的DNA进行检测。我们的假设是，CYP2D6基因多态性在接受TAM治疗的年轻乳腺癌患者中扮演着非常重要的作用。

责任编辑：Janet

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