作者：阿文
来源：肿瘤资讯
一、背景：要了解清楚输精管结扎术与前列腺癌发生的关系，首先需要介绍一下男性生殖解剖学和生理学。
（一）男性生殖解剖学[5]
①睾丸为男性生殖腺，是产生男性生殖细胞-精子和分泌男性激素的器官。睾丸实质分为100-200个睾丸小叶，每个小叶内含2-4条盘曲的精曲小管，其上皮能产生精子；精曲小管汇合成精直小管，进入睾丸纵膈后角质成睾丸网；从睾丸网发出12-15条睾丸输出小管，出睾丸后缘的上部进入附睾。②附睾紧贴睾丸的上端和后缘而略偏外侧；附睾为暂时储存精子的器官，并分泌附睾液供精子营养，促进精子进一步成熟。③输精管为附睾管的直接延续，长约50cm，输精管的末端与精囊的排泄管汇合成射精管；射精管长约2cm，开口于尿道的前列腺部。④精囊位于膀胱底的后方，输精管壶腹的下外侧，左右各一；精囊分泌的液体参与精液的组成。⑤前列腺是不成对的实质性器官，由腺组织和平滑肌组织构成，其表面包有筋膜鞘，称前列腺囊，囊与前列腺之间有前列腺静脉丛。前列腺的大小和形状如栗子，重8-20g。前列腺的分泌物是精液的主要组成部分。
（二）男性生殖生理学[6]
在男性，雄激素的产生主要有4个环节：①下丘脑弓状核细胞分泌促黄体生成激素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone, LHRH），LHRH进入垂体血液循环，作用于腺垂体性腺受体。②腺垂体在LHRH的刺激下脉冲式产生和释放黄体生成激素（luteinizing hormone, LH）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）；LH作用于睾丸间质细胞。③睾丸及肾上腺细胞以胆固醇为前体分别合成睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮，前列腺皮质产生的雄烯二酮和脱氢表雄酮活性较弱，需在前列腺组织内转化成睾酮。血浆睾酮中约90%～95%来源于睾丸，其余来源于肾上腺。④在前列腺组织内，睾酮由5α－还原酶转变成双氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）；睾酮或双氢睾酮与前列腺细胞的雄激素受体结合，促进前列腺细胞的生长，维持前列腺的结构和功能。其中DHT在前列腺组织中的浓度高于睾酮，且与雄激素受体结合的能力高出4～5倍。
雄激素的反馈调节：下丘脑和垂体对激素反馈非常敏感，主要接受负反馈调节，当睾酮水平上升时，可抑制下丘脑及腺垂体释放LHRH及LH，从而使雄激素产生减少。
从解剖学及生理学的角度，输精管结扎术仅阻断了精子及附睾液经输精管的排出通路，应该不影响睾丸功能。
二、输精管结扎术与前列腺癌概述
（一）输精管结扎术：2013年世界人口已达72亿，高速的人口增长引起全球密切关注。为了控制生育水平，许多国家已制定了生育政策，除了推广使用避孕药外，还提倡男性参与计划生育。以男性为主导的计划生育方法，比如输精管结扎术，能给男女双方带来更多的避孕选择。目前，输精管结扎术被认为是可靠、安全、简单、有效的男性计划生育方法，且术后再孕率较低[3]。在美国，大约有15％的男性经历该手术（每年大约有175,000–354,000例输精管结扎术）；在中国和印度，输精管结扎术在已婚夫妇中占7％～8％[1,3]。
（二）流行病学：前列腺癌是全球男性第二高发的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2012的数据，新发前列腺癌大约有110万，占男性新发癌症的15%，其中发达国家新发病例占总数的70%（759,000例）；估计死亡约307,000例，占男性癌症患者引起死亡的6.6%，位居癌症引起死亡的第五位[7]。前列腺癌发病率存在明显的地理与种族差异：在西方发达国家高发（在美国居男性恶性肿瘤发病率第一位，2015年新发前列腺癌大约为220,800例）； 在亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。根据国家癌症中心的最新数据，前列腺癌自2008年起成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2009年的发病率达到9.92/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位[8,9]。前列腺癌的发病率随着年龄的增长而显著增加，到80岁时有超过50%男性的前列腺中存在癌细胞[3]。
（三）危险因素：虽然前列腺癌发生、发展的确切病因尚不明确，大量的流行病学证据表明遗传因素、环境因素和社会风险因素在前列腺肿瘤的发生和发展中起着重要作用。前列腺癌相关的危险因素有年龄、种族、遗传、慢性炎症和感染、性传播感染、吸烟、肥胖等[3,10]。
三、输精管结扎术与前列腺癌是否相关的论述[1]
（一）理论基础: 炎症/激素水平变化与前列腺癌发生的关系
以下病理生理机制可能导致输卵管结扎术的受试者前列腺癌风险增加：激素水平变化(血液循环中雄激素)、免疫过程（抗精子抗体）、前列腺体积减少和前列腺液分泌量减少；但没有证据证实上述机制为确切的生物学机制。
1988年，Honda等首次报告了输精管结扎术与前列腺癌发生之间存在正相关关系；该作者认为输精管结扎术导致血液循环中雄激素水平变化，进而导致前列腺癌的发生；但是没有研究证实这样的相关性。1995年一项来自中国的研究观察了91对接受过与没有接受过输精管结扎术的受试者血清中激素水平的变化，该研究提示：10-19年前接受过输精管结扎术的受试者者相比同年龄未接受输精管结扎术的受试者，其血清双氢睾酮水平更高、但是血清睾酮、LH和FSH水平相似。>20年前接受过输精管结扎术的受试者血清睾酮水平更高。该研究没有发现接受输精管结扎术的受试者前列腺癌的风险更大。来自Howard的一篇综述指出：绝大多数纳入该综述的研究并没有发现输精管结扎术后有激素水平的显著性变化。
显而易见，输精管结扎术后会出现免疫变化，但是该变化与前列腺癌发生的关系仍未明了。一项研究发现接受过输精管结扎术的受试者74%产生了抗精子抗体，但是未接受该手术的受试者没有产生抗精子抗体；但是该研究没有发现任何相关性。
1988年Jakobson报道接受输精管结扎术的受试者会出现前列腺外周带体积缩小，也会导致前列腺液分泌永久性减少。有研究者假设前列腺液分泌减少可能导致前列腺有更多的机会暴露于前列腺液中的致癌物质，因此导致癌症的发生。
（二）探讨输精管结扎术与前列腺癌发生风险的第一个报道及后续报道
1988年，基于人群为基础的对照研究，Honda等首次报道了输精管结扎术与前列腺癌发生之间存在正相关关系（已婚受试者RR 1.4，95% CI 0.9-2.3）；其风险随着术后时间的延长而增高(术后30年前列腺癌风险为4.4)。该研究将接受手术的受试者前列腺癌风险增加的原因归为血清睾酮水平升高。 值得注意的是，传统观点认为睾酮水平升高可能导致前列腺癌；但是没有证据证实睾酮水平高与前列腺癌发生之间的合理性。有一个可能是有更多性活动的受试者有更多的机会接受输精管结扎术；其性活动更多可能与血液循环中雄激素水平升高有关。因此该研究报道的输精管结扎术与前列腺癌之间的相关性不存在合理性，值得进一步研究。
在这个研究之后有很多研究探讨了输精管结扎术与前列腺癌风险的关系，有的研究提示正相关，大多数研究没有发现正相关。
2014年，Siddiqui等在《Journal of Clinical Oncology》报道了一项最大规模、随访时间最长（长达24年）的队列研究；该研究共纳入49405名美国男性，6023人诊断为前列腺癌，共12321名（25%）男性接受过输精管结扎术。该研究发现接受过输精管结扎术的受试者其前列腺癌风险有小幅度增加（RR, 1.10; 95%CI, 1.04 to 1.17)；但仅与高级别（Gleason评分8-10）或致死性（死亡或远处转移）的前列腺癌相关（Gleason评分8-10患者：RR, 1.22; 95% CI, 1.03-1.45) ；死亡或远处转移患者：RR, 1.19; 95% CI, 1.00 to 1.43），与低级别或局限性前列腺癌无关。接受输精管结扎术的受试者更多的是白种人、饮酒、服用多种维生素，更多机会接受PSA筛查。该研究未发现接受与不接受输精管结扎术的受试者之间雄激素水平有显著性差异[11]。
2015年，Sokal等在《Journal of Clinical Oncology》发表了一篇专家述评，指出了2014年Siddiqui研究的诸多缺陷：首先该研究没有报道在长达24年的随访时间里受试者失访的情况，因此可能造成偏倚；另外该研究仅符合时间上的合理性，其他混杂性因素，诸如非那雄胺的使用（与高级别前列腺癌更多检出相关）在文章中没有分析或讨论[12]。
2015年，Shang等报道了一项纳入429,914 例受试者的荟萃分析，并没有发现两者之间呈正相关：RR为1.11 (95% CI 0.98, 1.27；P=0.109)[13]。
2015年在《中华男科学杂志》发表了一篇荟萃分析；共纳入合格的研究文献9 篇，包括前列腺癌病例1202例，对照4496 例。结果未发现中国人群输精管结扎术与前列腺癌相关( OR= 1.05; 95% CI，0.62 - 1.79) ；该荟萃分析提示中国人群输精管结扎术不会增加前列腺癌的发病风险[4]。
2015年国内一篇综述指出：因为目前关于输精管结扎术和前列腺癌发生之间的生物学机制不十分明确，无论现有各种研究中两者之间是存在联系还是无相关性，很难让人们接受输精管结扎术和前列腺癌风险间存在真实的联系，需要有更多的研究、有力的证据支持或者反对输精管结扎会增加前列腺癌风险的观点。鉴于输精管结扎术在计划生育中明显的优点和不明确的风险，不应该因为担心前列腺癌风险而劝阻男性行输精管结扎术。正相反，因为强有力的Meta分析没有发现两者间有联系，手术前不建议医生与患者讨论关于前列腺癌的问题，这点也符合AUA最新指南的建议。当然，我们也不能完全否认两者间存在着联系。今后需要更科学、更严谨的实验研究输精管结扎术与前列腺癌的相互联系[3]。
四、输精管结扎术AUA指南2015版推荐意见[14]
2015年AUA（即美国泌尿外科学会）在输精管结扎术指南中指出，该手术并非前列腺癌的危险因素。在第三个推荐意见中，该指南推荐“临床医师没有必要与患者在术前咨询中常规讨论前列腺癌、冠脉性心血管疾病、中风、高血压、痴呆或睾丸癌；因为该手术不是这些疾病的危险因素”（推荐级别为标准推荐，证据级别B级；注：标准推荐，根据A级或B级证据制订的指导性意见，以明确该治疗推荐应该采纳（获益超过风险）或者不应该采纳（风险超过获益）；B级证据：有些许缺陷的随机对照研究或设计良好的观察性研究）。
五、结论：
通过对国内外相关数据的全面回顾，目前没有确切证据支持输精管结扎术与前列腺癌发生之间有正相关；输精管结扎术是一项可靠、安全、简单、有效的男性计划生育方法。但也不能完全否认两者之间存在着联系，今后需要更科学、更严谨的实验来研究输精管结扎术与前列腺癌的相互联系。
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参考文献
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苏公网安备 32059002004080号
