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免疫疗法——肺癌治疗第三波新潮流

2015年12月06日

近50年来调动免疫系统对抗传染病是非常成功的创举。针对许多微生物开发的疫苗帮助人类有效减少疾病发病率，甚至清除了许多疾病。因为癌细胞可以被免疫系统视为异物，同样的调动免疫系统的方法也应该可以成功的治疗癌症。

然而迄今为止，正如有史以来最大的佐剂疫苗接种试验所示，试验证明疫苗接种治疗肺癌是无效的。

MAGRIT试验(NCT00480025)，非小细胞肺癌患者常规治疗后接受黑素瘤相关抗原(MAGE-A3)疫苗注射。这次试验提前终止，没有任何亚组报告有效。一方面，试验可能是不成功的，因为免疫系统激活不足;另一方面，过度激活的免疫反应会造成灾难性后果，在2006年Ⅰ期临床试验6个健康受试者中观察到MAGE-A3疫苗(意外)通过CD28受体刺激免疫系统过度激活，受试者体内产生几近致命的的细胞因子风暴。

在肺癌治疗方案引入免疫检查点抑制剂后情况发生了实质性的变化。

特别是抑制PD-1受体及其配体PD-L1，参与免疫逃逸、防止自身免疫反应，展示了对肺癌生存的令人印象深刻的影响。

二线治疗272例晚期鳞状细胞非小细胞肺癌患者，PD-1抑制剂nivolumab与多西他赛相比，可使受试者平均总生存期增加(9.2个月，95%CI 7.3 -13.3 vs 6.0月，95%CI 5.1-7.3])，死亡风险降低(HR 0.59，95%CI 0.44-0.79，P<0.001)，毒性降低(严重和危及生命的治疗相关事件(7% vs 55%)。

在非鳞状上皮非小细胞肺癌的姐妹试验中，nivolumab与多西他赛相比也显示出类似的优越性:92例接受nivolumab治疗的受试者中位总生存期是12.2个月（95%CI 9.7-15.0），相比之下，290例接受多西他赛治疗的患者中位总生存期是9.4个月(95%CI 8.1-10.7)，HR 0.73(95%CI 0.59-0.89)，P=0.002。

这个试验报道肺癌组织中nivolumab和PD-L1表达与患者生存受益之间的阳性关联。

另一个重要发现是治疗反应的持续时间。

在另外一项试验中129例非小细胞肺癌患者在强化治疗后接受nivolumab治疗(45.7%受试者接受1-2次常规治疗，54.3%受试者接受≥3次常规治疗)，3年生存率高达18%(95%CI 11%- 25%)。

另一个PD-1抑制剂pembrolizumab也展示了令人印象深刻的结果:多队列研究(N=495，包括强化治疗患者)结果显示试验反应率为19.4%，中位总生存期是12.0个月。

肿瘤PD-L1表达也与治疗反应和患者生存相关：与表达PD-L1的肿瘤细胞比例较低的患者相比，表达PD-L1的肿瘤细胞超过50%的患者反应率较高(45.2%)，平均无进展生存期更长(6.3个月)，平均总生存期更长(试验无法计算)。

PD-L1抑制剂例如atezolizumab在非小细胞肺癌试验中也表现出令人欣喜的活性。atezolizumab作为二线治疗的Ⅱ期试验初步报告显示中位总生存期为12.6个月，而多西他赛为9.7个月（HR 0.73，95%CI 0.53-0.99，P=0.040)。

再一次着重强调，患者生存受益依赖于肿瘤组织和肿瘤间质中PD-L1表达。肿瘤组织或肿瘤间质PD-L1高表达组，atezolizumab中位总生存期是15.5个月，多西他赛中位总生存期是11.1个月(HR 0.49，95%CI 0.22-1.07，P=0.068)。

PD-1-PD-L1轴抑制剂的典型的副作用包括轻度疲劳、食欲下降和乏力。除了其他常见胃肠道不良事件以外，几种免疫相关副作用包括肝炎、皮肤反应、肺炎和内分泌功能失调如甲状腺功能减退，这些副作用程度较轻。

未来的研究方向是将这些抑制剂和其他药物例如ipilimumab（一种CTLA-4 免疫检查点抑制剂）联合使用。nivolumab与ipilimumab的组合在几个剂量方案试验中显示出可喜的成果，但毒性也有所增加。其他研究概念包括免疫治疗联合化疗(同时或后续)和靶向药物。

结语：继1980年代化疗和2000年代的靶向治疗之后，免疫肿瘤学是改善非小细胞肺癌治疗效果的第三波潮流。免疫疗法对于肺癌患者有可能产生持久的治疗反应，这将是改善肺癌治疗效果的最大的潮流。

原文出处：

David Felix Heigeneremail, Martin Reck. Immunotherapy: the third wave in lung cancer treatment. Lancet Respir Med. December 2015.

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