1990年，遗传学家Mary-Claire King的一个小小的发现从此改变了我们对癌症的传统认识：基因突变将大大增加其携带者患卵巢癌和乳腺癌的风险。King在她的队列研究中发现，在DNA修复过程中编码其中重要蛋白的BRCA1基因发生突变，将损害其对肿瘤的修复过程，从而使突变基因携带者罹患乳腺癌的风险增加超过80%，患卵巢癌的也风险高达40~65%。要知道，在一般人群中，患乳腺癌的风险为12%，患卵巢癌的风险仅为1.3%。
4年后，另一个小组发现了另一个增加这两种癌症发病风险的基因突变——BRCA2，发病风险较BRCA1低一些。如今，5%～10%的乳腺癌患者和15%的卵巢癌患者是由于这两个基因突变造成。这些成果成为了基因时代成功的里程碑发现。
目前，BRCA基因突变检测已经成为了乳腺癌和卵巢癌患者家族中女性的常规检查（见“所有女性都该筛查吗？Should all women be tested?”），但是，突变和癌症之间的关系仍是非常复杂的。有研究表明，BRCA突变造成的患癌风险在不同人群中不尽相同，提示我们任何个体的情况不仅仅是取决于基因的变化。基因突变携带者，如若同时存在其他危险因素，比如不同的雌激素水平，将共同决定她的患癌风险。理解了基因和环境间的相互作用才可能真正解释清楚乳腺癌的最初起源，才可能真正找到防治的有效策略。
不对等风险
BRCA基因突变而造成的患癌风险并不相同。多个研究向我们证明了同样一个结果，50岁的人群，也就是20世纪初出生的携带者似乎比之后出生的携带者患癌风险要低。以上情况说明患癌风险是外部环境和基因因素相互作用的结果。并且，尽管难以接受，环境因素正朝着不利的方向改变着。如果研究者能找出这些影响因素，以及为什么这些因素能提高患病率，那么将来我们可能可以创造新的、更加微创的手段来延缓疾病的发生，甚至很可能可以一并预防遗传性癌症的发生。
2003年，King有力地证明了BRCA突变和患癌风险之间的关系随年代不同而发生变化。例如，在德系犹太人中，1940年后出生的基因突变携带者在50岁时患乳腺癌风险是1940年前出生的携带者患癌风险的近乎3倍。“这些基因携带者甚至来自同一个家族中，”西雅图华盛顿大学的King认为，“ 这并非是遗传因素造成的。如今患病风险曲线正朝着更年轻人群的方向偏移。”这些年来，很多研究者都证明了这种“年代效应”（cohort effect）的存在，然而这其中的意义仍存在争议。
King把BRCA突变相关，而因年代不同造成患癌风险的变化主要归咎于2种变化趋势：月经初潮的提前以及初次生育的推后。近一个世纪以来，女性初次生育的年龄越来越靠后。而与此同时，与19世纪相比，女性月经初潮的时间提前了约2年时间。
总之，月经初潮的提前以及初次生育的推后，提高了女性暴露于雌激素的平均时间，而雌激素促进了肿瘤的发生和生长。King相信雌激素暴露时间的延长提高了遗传性以及非遗传性乳腺癌的患癌风险。
西方化的激素
然而，也有一些研究者认为了解最近一个世纪以来我们整体激素环境是如何发生改变的对于解释这个问题更为重要。Gillian Bentley是英国杜伦大学的一名研究孟加拉移民的人类学家，他认为整个社会范围的改变可能可以部分解释近一个世纪以来BRCA突变携带者以及非携带人群癌症发生率上升的现况。
Bentley的证据之一，是发现孟加拉国移民的性激素水平在她们移居英国后发生了变化。如果她们在青春期前移民，那么她们成年后的激素水平和土生土长的英国人相似；但是如果她们是在青春期后移民的，她们的激素水平则相对低于英国本地人，而和孟加拉国当地人相似。相应地，同英国本地人相比，成年后再移民英国的南亚人患乳腺癌的概率要低。但是她们在英国出生的后代患癌风险和英国本地人却是相似的。她说:“我们一一比对他们的起源，她们的基因背景本是相同的；但随着他们迁移，环境改变了，他们的特征完全改变了。这其中基因又起了什么作用呢？”
Bentley认为，在孟加拉国长大的人中，童年时期的感染可能阻碍了生殖激素的产生。因为在过去，这类感染是非常普遍的，因而可能降低了当时女性罹患乳腺癌的风险。当然，这一结论绝不是说让当代的女性重新受到感染，而是要牢记基因与环境变化的相互影响非常重要。Bentley认为，“我们需要理解其中的复杂性，而不能简单的认为是基因决定了你的命运。”
提高胜算
Joanne Kotsopoulos是加拿大多伦多大学的癌症研究人员，他正努力帮助那些BRCA突变基因的携带者制定方案，保护自己。超重的女性会产生额外的生长因子以及性激素，于是保持体重可能是减少患癌风险的一种选择。在一项接近1000女性病例的队列研究中，Kotsopoulos发现BRCA突变基因携带者如果在18～30岁之间减重至少4.5千克的话，那么同那些未减重携带者相比，她们在49岁时患乳腺癌的概率将下降约一半。而在20岁前服用口服避孕药将会使BRCA突变携带者在40岁患乳腺癌（然而并不包括卵巢癌）风险提高45%。又由于口服避孕药对卵巢癌具有保护作用，她建议携带者在25岁后开始服用口服避孕药。
然而，让Kotsopoulos最兴奋地是她对运动益处的发现。给他第一次灵感的是King在 2003年的研究，这项研究指出了青少年时期的运动与降低患癌风险相关。在成年人中，运动可能通过降低激素以及生长因素水平来降低患乳腺癌的风险。童年时期定期的体育运动也能推迟月经初潮的时间，缩短雌激素暴露时间。同时Kotsopoulos也猜测运动能通过另一种方式带来益处：直接激活BRCA基因。
许多突变携带者都有一个功能性的BRCA基因。Kotsopoulos认为运动充分地激活了这个功能性的基因拷贝，然后部分补偿了没有功能的基因拷贝所造成的功能缺失。在一项尚未发表的研究中，她发现不运动的突变携带者与长期运动的突变携带者相比，BRCA基因表达更少。
她强调，目前只知道两者是相关的。要想证明两者之间的确切关系还需更进一步的研究以及干预性实验的验证。而不是意味着不需要预防性手术了。其实，Kotsopoulos的目标是给相当一部分不愿手术的患者提供一些有证据支持的建议。不过，最终对这些能够降低风险的因素真正的理解，可能会启发一些新的、微创的治疗手段的产生，比如药物模拟激活BRCA基因作用。目前Kotsopoulos已经在做相关临床试验。
致癌菌群组学
然而，即便研究者控制了诸如肥胖、运动量这些危险因素，他们仍然不能完全改变“年代效应”。即便如此，同年轻女性相比，年老女性患乳腺癌风险还是低的。为了解释这个现象，一些研究者把目光集中在人类菌群上。
麻省理工学院的微生物学家Susan Erdman认为饮食结构以及抗生素使用已经改变了我们体内的微生物种群，导致了慢性炎症的状态，进而提高了西方人患乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌的风险。
Erdman在动物模型上验证了他的基本观点。小鼠食用垃圾食品可以提高患肿瘤的风险，显然与微生物菌群的改变以及降低免疫系统抵御感染的能力有关。
Erdman相信在将来，以微生物菌群为治疗靶点可以降低患癌风险。“基因这事儿，有太多事情我们无能为力，”她说，“但是我们有很多方法可以改变你的菌群。”
展望未来，科学家正努力研究BRCA1、 BRCA2基因突变和非遗传因素（或者其他基因）相互作用是如何影响癌症发生的。对这种相互作用的理解，在以后可能能为肿瘤学家提供更加准确而个体化的风险评估方案，从而减少不必要的手术机会。也许有一天，突变携带者能了解如何更加可靠又有效的降低乳腺癌风险，而不是忍受手术的痛苦。
而现如今，King认为可供BRCA突变人群选择的手段仍然不多，她们只能做出两种选择：要么选择活在高癌风险的恐惧下，要么选择预防性手术治疗。“我希望有朝一日能有更安全的干预手段”她说，“我们目前还没有一种非手术的干预措施。”
参考文献：Velasquez-Manoff, M., Genetics: Relative risk. Nature, 2015. 527(7578): p. S116-7.
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