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袁瑛：晚期结直肠癌的研究热点

2015年02月15日

晚期结直肠癌的研究热点：

KRAS野生型转移性结直肠癌一线标准化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗均可获得30个月的总生存

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| 袁瑛张苏展 |

分子靶向药物因其具有靶向性强、副作用小的高效低毒的优点，深受临床医师及患者青睐，成为恶性肿瘤治疗的重要新兴力量。在KRAS野生型的晚期或转移性结直肠癌患者中，目前有两大类靶向药物可供选择：一是以西妥昔单抗为代表的抗EGFR单克隆抗体，二是以贝伐单抗为代表的抗VEGF单克隆抗体。做为作用机制完全不同的两类药物，一个作用于EGFR信号传导通路，直接针对肿瘤细胞；另一个作用于VEGF，也就是改变肿瘤生存的微环境，间接抑制肿瘤细胞的生长；既往的PACCE和CAIRO-2研究一致地告诉我们标准化疗同时联合抗EGFR单抗和抗VEGF单抗并不能产生协同作用，因此标准化疗与哪个单抗联合使用最优成为临床医生最为关注的一个话题。

2013年和2014年的ASCO会议分别发布了FIRE-3和CALGB80405的研究结果。

FIRE-3研究

FIRE-3研究是欧洲学者完成的历时数年的一个Ⅲ期多中心的随机对照研究，旨在比较一线西妥昔单抗与贝伐单抗分别联合FOLFIRI方案治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者的疗效，主要终点设定为ORR，次要终点为PFS和OS，预期目标为西妥昔单抗组的ORR比贝伐单抗组高12%。结果显示，在592例KRAS野生型转移性结直肠癌患者中，FOLFIRI联合西妥昔单抗组的ORR为62%，联合贝伐单抗组为58%，两组差异无统计学意义(P=0.183)；但在529例可评价疗效患者中，两组的ORR分别为72.2%和63.1%；两组的次要终点PFS相似；但西妥昔单抗组的次要终点OS比贝伐单抗组延长3.7个月。在进一步检测K-RAS基因第3和4外显子(第61、146密码子)和N-RAS基因第2、3、4外显子(第12、13、59、61、117、146密码子)后，新发现16.0%的突变患者，从而获得400例全RAS野生型患者。在这400例全RAS野生型的患者中，西妥昔单抗组与贝伐单抗组的ORR、PFS仍然没有差异，但西妥昔单抗组的OS比贝伐单抗组延长了8.1个月。因此，客观地说，FIRE-3研究是个阴性的临床研究，就主要终点ITT人群的ORR而言，临床医生一线选择FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐单抗均可获得相当的疗效，西妥昔单抗组的OS获益如能前瞻性地在全RAS野生患者中进一步设计新的临床实验来证实，则在将来可能会彻底改变临床医生的决策。

CALGB80405试验

CALGB80405试验也是一项比较西妥昔单抗与贝伐单抗联合化疗 (FOLFIRI方案或FOLFOX方案)一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的Ⅲ期临床研究，以OS为主要终点。2014年的ASCO会议初步公布了此项研究的结果，在1140例符合入组条件的患者中，西妥昔单抗组与贝伐单抗组的OS无明显差异(P=0.34)，无论联合FOLFOX方案抑或联合FOLFIRI方案均无明显区别。两组的次要终点PFS亦相似。两组严重不良反应发生率无显著差异，但西妥昔单抗组皮疹发生率较高，而贝伐单抗组严重高血压发生率较高。CALGB80405的研究结果同样说明就主要终点OS而言，西妥昔单抗或贝伐单抗联合标准化疗方案一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者疗效无明显差异。在2014年的ESMO会议上，该研究的全RAS检测结果也得以公布。在此526例全RAS突变患者中，同样没有看到标准化疗联合西妥昔单抗或贝伐单抗在OS和PFS上存在差异。

因此，笔者认为无论是抗EGFR单抗联合化疗还是抗VEGF单抗联合化疗，均是晚期一线治疗可选择的有效方案。就目前数据而言，抗EGFR单抗与抗VEGF单抗联合标准化疗在KRAS野生型结直肠癌患者的一线治疗中疗效相当，若无禁忌证可以任选一种。

来源：《肿瘤医学论坛》201501期

作者：浙江大学医学院附属第二医院袁瑛张苏展

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