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2014年研究进展 | 罗荣城盘点乳腺癌内科治疗

2015年01月28日

内分泌治疗进展　　

他莫昔芬化学干预的价值

IBIS-1研究共纳入7154例绝经前和绝经后、35～70岁、有乳腺癌家族史的高危女性。研究对象按1:1随机分配入他莫昔芬组(3579例)和对照组(3575例)，分别予以他莫昔芬(20mg/d、5年)和安慰剂进行干预，研究进行期间所有研究对象均可自行接受激素替代治疗(HRT)。研究提示在未曾接受激素替代治疗的女性中，他莫昔芬干预5年能有效减少乳腺癌的发生。其中，侵袭性雌激素受体(ER)阳性乳腺癌和乳腺导管内癌的发病风险减少最为显著，而侵袭性ER阴性乳腺癌则不明显。他莫昔芬干预所产生的效果，不仅仅只在前5年，在之后的一段时间仍持续存在。未曾接受激素替代治疗的女性比已治疗者有更大的获益，两者之间的差异显著。结果显示出化学干预在乳腺癌高危女性中的价值。

绝经前卵巢功能抑制的意义

他莫西芬是绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗，但是在辅助治疗中加入卵巢功能抑制的益处尚不明确。今年ASCO大会首先公布了TEXT和SOFT试验的汇总分析，随后的SABCS会议揭晓了SOFT研究中依西美坦+卵巢功能抑制(OFS)组、他莫昔芬+卵巢功能抑制组、他莫昔芬5年对照组所有数据。研究结果显示，从总体上看，绝经前患者并未从卵巢功能抑制中显著获益，甚至部分采用TAM单独治疗时效果更好；对于入组前已接受化疗但仍处于绝经前、有高度复发风险的女性，T+OFS可减少复发，在35岁以下女性中OFS获益更加突出；E+OFS可进一步减少高危人群的复发。此外，OFS增加了绝经期症状、抑郁、高血压、糖尿病及骨质疏松症的发生。研究启示：对于部分早期乳腺癌患者，TAM治疗已足够；有危险因素(淋巴结阳性、年龄小、HER2阳性)的患者须接受化疗，化疗后在TAM基础上联合短程OFS可能进一步降低复发风险，特别是对于35岁以下女性患者。虽然SOFT研究仍然需要长期随访来取得更为成熟数据，研究结果也没有改变临床实践，但对于年轻的高危患者提供了一个新的选择依据。　

氟维司群治疗ER阳性乳腺癌的现状

我国的China Confirm Ⅲ期研究比较了氟维司群500 mg与250 mg剂量二线治疗的疗效，证实氟维司群500 mg较250 mg有更高的有效性、较好的安全性的同时，对于AI治疗失败的患者，500 mg治疗可能更为有效。FIRST研究的结果在今年SABCS上也得到了进一步更新，FIRST Ⅱ期研究对比了氟维司群500 mg与阿那曲唑一线治疗绝经后激素受体(HR)阳性乳腺癌的疗效。结果显示，氟维司群组患者的中位总生存(OS)期为54.1个月，较阿那曲唑组显著延长了5.7个月(HR=0.70，P=0.041)，总体生存期方面有所获益，并降低死亡风险30%，至肿瘤进展时间也延长到24.1个月。越来越多的证据表明氟维司群可能优于芳香化酶抑制剂，尽早使用氟维司群获益将更大。如果能开展一项辅助性内分泌治疗研究，将对氟维司群和AI药物的价值给出明确的定位。那么，氟维司群联合其他药物，能否进一步获益，今年SABCS报道了FERGIⅡ期临床研究的第一部分结果，研究结果表明氟维司群中加入PI3K抑制剂pictilisib后，患者中位无进展生存(mPFS)得到小幅度改善(6.6个月 vs 5.1个月，HR 0.74，无统计学差异)；亚组分析结果显示，pictilisib对于ER、PR均为阳性的肿瘤可能有效(PFS 7.4个月 vs 3.7个月，P=0.002)，但PIK3CA突变状态似乎与预后无关，不能预测疗效，确切研究结果需要进一步证实。　

化疗进展　

乳腺癌新辅助治疗

GeparSepto试验探讨了高危早期乳腺癌患者的新辅助治疗方案，结果表明，白蛋白结合型紫杉醇的疗效明显优于普通紫杉醇。应用白蛋白结合型紫杉醇的患者中，38%的患者达到了pCR，而应用普通紫杉醇的患者中，只有29%的患者达到了pCR (P <0.001)。两组中有些不良反应(例如3/4级乏力、腹泻和皮疹)的差异没有统计学意义，但是白蛋白结合型紫杉醇组的外周感觉神经病变的发生率(84.3%)更高。该研究结果提示白蛋白结合型紫杉醇对不同分型的乳腺癌患者均可产生较好的临床疗效。虽然短期的病理完全缓解率的改善最终能否转换成生存获益仍需进一步随访，但白蛋白结合型紫杉醇依然成为一种可供选择的新辅助化疗药物，应用前景广阔。　　

中高危老年乳腺癌治疗

ICE 研究观察希罗达在淋巴结阳性或高危的淋巴结阴性的老年女性乳腺癌患者(平均年龄71岁)中的疗效，结果发现应用卡培他滨治疗的患者和不应用卡培他滨治疗的患者3年无病生存率(85.4% vs 84.3%)或5年无病生存率(78.8% vs 75.0%)没有显著差异。服用卡培他滨治疗的患者3级和4级不良反应的发生率更高，尚不推荐在中高危老年乳腺癌治疗中单用卡培他滨。　　

“三阴性”乳腺癌的治疗进展

CALGB 40603试验显示，对于基底型乳腺癌患者，在标准的紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗，可以明显提高患者的病理完全缓解率(pCR)(45% vs 64%, P=0.00095)，但是会降低非基底型三阴性乳腺癌患者的pCR率(60% vs.43%, P=0.25)。然而，在紫杉醇方案中增加卡铂可以提高所有亚型患者的病理完全缓解率，并且提高的幅度相似，差异具有统计学意义(P=0.014 and P=0.55)。这一发现说明了三阴性乳腺癌的异质性，基底型三阴性乳腺癌亚组的患者可能会从联合贝伐治疗中获益。在三阴性乳腺癌患者目前的标准辅助或新辅助化疗方案中，增加卡铂会提高患者的病理完全缓解率，不过需要重视卡铂所带来的毒性作用。到底那些患者会从卡铂中获益呢？TNT研究对比卡铂单药和多西他赛单药治疗三阴性乳腺，结果提示，对于BRCA1/2突变人群，卡铂单药较多西他赛单药具有一定的优势。这给了我们启示，BRCA1/2突变有可能是卡铂的生物标志。

E1199研究是一项探讨AC序贯紫杉醇周疗或多西他赛3周方案对于腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性患者疗效的Ⅲ期研究。今年更新结果显示：对于三阴性患者，AC序贯紫杉醇周疗的10年无病生存(DFS)率提高了10% (59%~69%)，10年OS率从66%升高至75%。提示对于三阴性乳腺癌患者， AC序贯紫杉醇周疗疗效更好。

通过抑制程序性死亡(PD)途径发挥作用的新型免疫疗法已在黑色素瘤治疗中表现出非常令人满意的结果。Pembrolizumab 治疗晚期三阴型乳腺癌的 Ib 期试验结果显Pembrolizumab可使部分三阴性乳腺癌患者产生持续应答。免疫疗法也许在会在未来成为治疗三阴性乳腺癌的一种有效手段。

HER2阳性乳腺癌治疗进展　　

辅助治疗

①对于HER2阳性早期乳腺癌患者，一年的曲妥珠单抗治疗是标准疗法。双靶向药物在晚期乳腺癌患者和早期乳腺癌的新辅助治疗中均优于单靶向药物，辅助治疗的情况如何？ALTTO研究试图解答这个问题，该研究共包括4组：曲妥珠单抗单药，拉帕替尼单药，联合治疗组，序贯治疗组。让人遗憾的是，从该研究的设计主要终点和次要终点来说，无论是同时还是续贯，双靶向辅助联合均没有超越单药，最终得出的结果是阴性的，提示拉帕替尼未能增加曲妥珠单抗的治疗获益。

②TIL水平在HER2阳性乳腺癌中的预测价值：N9831研究评估了HER2阳性乳腺癌患者在接受化疗或化疗+曲妥珠单抗治疗后其结果与S-TIL预后和预测性之间的相关性。将样本中有较高水平Str-TILs(定义为样本切片中≥60%的细胞为免疫细胞)的肿瘤被归类为“淋巴细胞主要型乳腺癌”，这一类型的肿瘤占了10%。结果显示，这部分患者在只应用化疗的情况下，获得了很好的效果。而事实上，联合曲妥珠单抗会降低这类患者的无复发生存率(RFS)，虽然差异无统计学意义。相比之下，那些不具有高水平Sr-TILs的患者而言，研究结果具有显著的统计学差异：单用化疗其10年RFS 为64.3%，而联合曲妥珠单抗其10年RFS为79.6%(P < 0.0001)。这一发现表明曲妥珠单抗是通过激活免疫系统而发挥作用的，肿瘤中浸润性淋巴细胞的水平，可能为辨识那些不应用曲妥珠单抗即可取得良好效果的患者提供了生物标志物。　

晚期治疗

BOLERO-1/TRIO 019研究是一项探索依维莫司+曲妥珠单抗+紫杉醇一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效和安全性的Ⅲ期随机研究。结果显示，对于总体人群来说，依维莫司组的中位无进展生存(PFS)期与安慰剂组无显著差异(14.95个月对14.49个月，HR=0.89，P=0.1166)。不过亚组分析显示，对于HR阴性亚组，依维莫司组PFS期较安慰剂组延长了7个月(20.27个月对13.08个月，HR=0.66，P=0.0049)。提示HR阴性患者，化疗+依维莫司+曲妥珠单抗可作为治疗选择之一。

来源：《肿瘤医学论坛》201501期

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