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帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳癌的重大进展

2015年02月28日

在CLEOPATRA，一项关于帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期研究中，三药联合具有15.7个月的生存优势（56.5个月对比40.8个月，HR=0.68）。此研究也同样探索了HER2通路相关分子的预后和/或预测价值。

1.研究方法

搜集肿瘤和血清标本（n=808，其中58%-99.8%可评估），用适当的方法分析双调蛋白amphiregulin，β细胞素betacellulin，EGF、TGFα，EGFR，HER2，HER3，胰岛素样生长因子1受体，PTEN，磷酸化AKT，PIK3CA，CMYC，血清HER2细胞外配基（sHER2）和FCγR。使用单变量Cox回归方法研究两种类型的相关性，即预测效应（分子标志和帕妥珠单抗PFS获益间的相关性定性）和独立于治疗组的预后效应（合并两组每种分子标志和临床结果间的相关性）。

2.结果

帕妥珠单抗始终显示出独立于分子标志亚组的PFS获益（HR＜1.0），雌激素受体阴性和阳性亚组也同样如此。高HER2蛋白水平，高HER2和HER3mRNA水平，野生型PIK3CA，和低sHER2具有显著改善的预后（P＜0.05）。PIK3CA具有最佳预后效应，和突变PIK3CA相比，野生型PIK3CA者都具有更长的中位PFS（对照组13.8个月 vs 8.6个月，帕妥珠单抗组21.8个月 vs 12.5个月）。

3.结论

通过完全前瞻性分析，CLEOPATRA分子标志数据表明HER2是唯一适合用于HER2阳性转移性乳腺癌患者筛选进行曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗为基础治疗方案的标志。HER2，HER3和PIK3CA是预后相关因子。

4.局限性评价

没有未行HER2治疗的对照组，这可能导致缺乏通路信号和评估的生物标志物水平较低。双调蛋白和β细胞素的mRNA水平在大部分患者中都很低， FCGR3A V/V和FCGR2BT/B表型过低，使得数据难以分析。由于缺乏有效的福尔马林固定石蜡包埋样本，研究未评估其他相关生物标志物，包括调节蛋白heregulin或HER二聚体。缺乏调节蛋白是最大的局限，因为调节蛋白最近被证实在T-DM1和帕妥珠单抗的治疗反应中有作用。而且CLEOPATRA不足以发现预测因子，研究中生物标志物水平（HR）差异在0.63以上为最小可探测到的统计学差异。

总之，目前的前瞻性研究表明HER2是唯一适合筛选适于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为基础进行治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的标志。PIK3CA突变是很强的不良预后因子。今后可进行联合HER2靶向治疗和PIK3抑制剂的研究。

BiomarkerAnalyses in CLEOPATRA: A Phase III, Placebo-Controlled Study of Pertuzumab inHuman Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, First-Line Metastatic BreastCancer. J Clin Oncol 2014,32(33):3753-61.