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DDR通路双靶策略折戟TNBC：VIOLETTE研究证实ATR抑制剂联合奥拉帕利未改善各HRR亚组PFS

11月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌因缺乏激素受体与HER2靶点，晚期患者的治疗选择十分有限，整体预后差于其他乳腺癌亚型，后线治疗仍存在显著的未满足需求。PARP抑制剂奥拉帕利已在 BRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌中获批应用，但在更广泛的非BRCA突变三阴性乳腺癌（TNBC）人群中单药活性有限。近日，发表于Clinical Cancer Research的VIOLETTE II期研究公布了最终分析结果，该研究按同源重组修复（HRR）分子状态分层，评估了ATR抑制剂ceralasertib联合奥拉帕利对比奥拉帕利单药用于经治晚期三阴性乳腺癌的疗效与安全性。研究最初设置的WEE1抑制剂adavosertib联合组因不可接受的毒性提前终止。结果显示，ceralasertib联合奥拉帕利未改善晚期TNBC各分子亚组PFS。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

晚期TNBC后线治疗需求迫切，DDR通路联合策略具备理论基础

TNBC是一类侵袭性较强的乳腺癌亚型，因不表达雌激素受体、孕激素受体，也无HER2扩增，无法从内分泌治疗与抗HER2靶向治疗中获益。晚期阶段的标准治疗以化疗为主，患者总生存结局不佳，且后线可选方案十分有限。DNA损伤修复通路异常是三阴性乳腺癌的重要分子特征，约10%~20%的患者携带BRCA1/2突变，另有一定比例存在其他HRR通路基因变异，这为PARP抑制剂等靶向药物的应用提供了理论基础。然而在临床实践中，并非所有BRCA突变患者都能从PARP抑制剂治疗中获益，散发性TNBC中单药PARP抑制剂的活性更为有限，耐药问题始终存在。

ATR与WEE1是DNA损伤应答与复制应激调控通路中的关键激酶，可协同肿瘤细胞应对DNA损伤、维持基因组稳定性。临床前研究显示，PARP抑制剂与ATR或WEE1抑制剂联用可产生协同抗肿瘤效应，不仅能增强HRR缺陷肿瘤的杀伤效果，在非HRR缺陷的肿瘤模型中也观察到了活性提升。基于这一假设，研究者开展了VIOLETTE研究，旨在评估奥拉帕利联合ceralasertib或adavosertib，用于既往未接受过PARP抑制剂治疗的晚期三阴性乳腺癌患者的疗效与安全性，并通过HRR分子状态分层探索不同人群的获益差异。

随机分层II期设计，覆盖三类HRR分子状态人群

VIOLETTE是一项国际多中心、开放标签的随机II期临床研究，共在15个国家的95家中心开展。入组患者为年龄≥18岁、经组织学确认的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，既往在晚期阶段接受过1~2线系统治疗，且新辅助/辅助或晚期阶段接受过蒽环类和/或紫杉类治疗（有禁忌除外），同时需具备RECIST v1.1标准下的可测量病灶。所有患者需经中心FoundationOne CDx检测明确HRR通路基因变异状态，按变异类型分为三个亚组：BRCA1/2突变、非BRCA1/2的HRR通路突变、非HRR突变。其中，既往接受过PARP抑制剂或其他DDR抑制剂的患者被排除。

研究最初按1:1:1的比例将患者随机分配至三组：奥拉帕利300mg每日两次持续给药；奥拉帕利300mg每日两次联合ceralasertib 160mg每日一次，每28天周期的第1-7天给药；奥拉帕利200mg每日两次联合adavosertib 150mg每日两次，每21天周期的第1-3天与第8-10天给药。随机分层因素包括HRR分子状态与既往铂类治疗史。研究主要终点为盲态独立中心评审评估的各分子亚组无进展生存期（PFS），次要终点涵盖客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）与安全性，同时设置了复制应激相关生物标志物的探索性分析。

主要终点PFS未达统计学差异，非HRR突变人群ORR显著提升

研究共随机入组273例患者，其中奥拉帕利单药组114例，ceralasertib联合组112例，adavosertib联合组47例。因adavosertib联合方案出现不可接受的严重血液学毒性，该组于2019年4月在独立安全委员会建议下提前终止，后续研究仅保留两组随机。最终疗效分析聚焦于ceralasertib联合组与奥拉帕利单药组的对比：在BRCA1/2突变亚组，联合组中位PFS为7.4个月，单药组为7.3个月，风险比为1.02，无统计学差异；在非BRCA1/2的HRR突变亚组，联合组中位PFS为3.9个月，单药组为1.9个月，风险比为0.54，同样未达统计学显著性；在非HRR突变亚组，联合组中位PFS为3.6个月，单药组为1.9个月，风险比为0.76，仍无统计学差异。

图1 ceralasertib 联合奥拉帕利对比奥拉帕利单药的无进展生存期Kaplan-Meier曲线
注：（A）BRCA1/2 突变亚组（数据截止日期：2020 年 11 月 13 日）；（B）非 BRCA1/2 突变 HRR 通路突变亚组（数据截止日期：2020 年 11 月 13 日）；（C）无 HRR 通路突变亚组（数据截止日期：2019 年 11 月 8 日）

ORR方面，BRCA1/2突变亚组与非BRCA1/2的HRR突变亚组中，两组均未观察到显著差异。仅在非HRR突变亚组，ceralasertib联合组的ORR达到15.4%，显著高于奥拉帕利单药组的3.9%，但该缓解率优势并未转化为无进展生存期的显著延长，缓解持续时间的数值优势也因样本量有限无法得出确定性结论。

探索性生物标志物分析显示，非HRR突变人群中，携带CCNE1、MYC、KRAS扩增的患者与无扩增患者相比，未能从联合治疗中获得更显著的PFS获益，该类复制应激相关标志物暂无法有效预测联合方案的疗效。

安全性数据显示，ceralasertib联合奥拉帕利的整体不良反应谱与两种药物的已知特征一致，未发现新的安全信号。联合组任何级别治疗期间出现的不良事件发生率为98.2%，3级及以上不良事件发生率为46.8%，高于单药组的35.5%；最常见的3级及以上不良事件为贫血、中性粒细胞减少等血液学毒性。联合组因不良事件导致的永久停药率为11.0%，剂量调整比例也高于单药组，整体耐受性可控。已终止的adavosertib联合组3级及以上不良事件发生率达78.3%，严重不良事件比例更高，安全性特征不可接受。

图2 各治疗组安全性指标汇总

研究未达预设终点，给药方案与获益人群仍待探索

VIOLETTE是一项在晚期TNBC中，按HRR分子状态分层评估PARP抑制剂联合ATR抑制剂疗效的随机对照研究。从结果来看，在BRCA1/2突变人群中，奥拉帕利单药已展现出明确的抗肿瘤活性，在此基础上加用当前剂量方案的ceralasertib并未带来额外的疗效提升；在非BRCA1/2的HRR突变与非HRR突变人群中，联合方案虽观察到一定的数值获益与ORR的显著提升，但均未转化为有统计学意义的PFS改善，临床价值存在局限。adavosertib联合方案则因严重的血液学毒性提前终止，提示该剂量下的联合方案耐受性不足。

在这项研究中，BRCA1/2突变亚组因期中无效分析提前终止入组，最终样本量远低于预设值，统计检验效能不足，无法得出确定性结论。其次，研究采用的ceralasertib给药剂量与间歇方案可能存在暴露不足的问题，较短的治疗持续时间或限制了疗效的发挥，后续探索优化的给药剂量与给药模式或有必要。此外，目前探索的复制应激相关生物标志物未能精准筛选出获益人群，后续仍需进一步挖掘更有效的预测标志物，以明确真正能从该联合方案中获益的患者亚群。

总结

VIOLETTE研究未达到预设的主要终点，ceralasertib联合奥拉帕利未能在三类HRR分子亚组的晚期三阴性乳腺癌患者中，带来显著的PFS改善，仅在非HRR突变人群中观察到ORR的显著提升。现有剂量与给药模式下，该DDR通路联合策略未能在TNBC后线治疗中体现出足够的临床价值，后续若要继续探索，需重新优化给药方案并寻找可靠的疗效预测标志物。

参考文献

Tutt A, Nowecki Z, Szoszkiewicz R, et al. Safety and Efficacy of Ceralasertib plus Olaparib for Advanced/Metastatic Triple-Negative Breast Cancer in Three Molecular Strata: The Phase II VIOLETTE Study. Clin Cancer Res. Published online September 21, 2026. doi:10.1158/1078-0432.CCR-26-1066

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon