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CDK4高选择性抑制剂后线破局：FourLight-1研究初步证实atirmociclib联合氟维司群存在生存获益

11月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的一线标准方案，显著延长了患者的无进展生存（PFS）。然而，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者耐药始终是临床无法回避的难题，耐药后最优治疗序贯策略仍未达成共识。在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，FourLight-1研究作为重磅Late-Breaking Abstract公布，全文同步发表于Annals of Oncology，是全球首个在CDK4/6抑制剂经治人群中取得阳性结果的高选择性CDK4抑制剂随机对照研究，为后线治疗提供了全新的循证依据。【肿瘤资讯】特别整理，以飨读者。

CDK4/6抑制剂耐药困境待解，后线治疗选择仍有局限

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗确立HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准地位已近十年，显著延长了患者的PFS，但CDK4/6抑制剂耐药始终是影响患者长期生存的难题。临床中约10%患者存在原发性耐药，绝大多数患者会在治疗过程中逐渐出现获得性耐药，最终走向疾病进展。目前，CDK4/6抑制剂耐药后的治疗多依据分子变异状态、既往治疗史与患者意愿制定，生物标志物指导的靶向方案仅覆盖部分人群。尽管既往研究显示，换用另一种CDK4/6抑制剂的策略存在一定获益，但患者生存获益的整体提升幅度有限，且传统CDK4/6抑制剂伴随的血液学毒性也限制了患者的长期治疗耐受。

CDK4与CDK6虽高度同源且功能存在重叠，但HR阳性乳腺癌细胞的增殖更依赖CDK4的激酶活性，CDK6则更多参与造血系统的调控。这一生物学差异提示，高选择性靶向CDK4有望在保留抗肿瘤活性的同时，降低对造血功能的影响，拓宽治疗窗口。Atirmociclib（PF-07220060）是一款高选择性CDK4抑制剂，对CDK4的选择性较CDK6最高可达33倍。临床前数据显示其肿瘤抑制活性优于传统CDK4/6抑制剂，且对中性粒细胞的影响更轻。此前的I/IIa期研究已初步验证了atirmociclib联合内分泌治疗在CDK4/6抑制剂经治人群中的安全性与抗肿瘤活性，为后续随机对照研究奠定了基础。

图1 Atirmociclib作用机制

国际多中心随机设计，匹配真实临床后线诊疗场景

本次ESMO大会公布的FourLight-1（NCT06105632）是一项开放标签的国际多中心II期研究，共纳入263例HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者。所有入组患者均在既往辅助治疗或晚期一线治疗中接受过CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂方案，且在治疗期间或末次给药后12个月内出现疾病进展或复发。其中，晚期阶段最多允许接受2线系统治疗，同时排除了内脏危象、未控制的中枢神经系统转移等人群。患者按1:1比例随机分组，分层因素涵盖疾病部位（内脏/非内脏转移）与既往CDK4/6抑制剂治疗时长（<12个月/≥12个月），保证组间基线均衡。

试验组采用atirmociclib 300mg每日两次口服持续给药，联合标准剂量氟维司群肌内注射；对照组为研究者选择的治疗方案，需在随机前确定且不可更改，包含两种临床常用后线方案：氟维司群单药，或依维莫司联合依西美坦。FourLight-1研究以研究者评估的PFS为主要终点，次要终点覆盖总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）与安全性指标，同时通过循环肿瘤DNA检测探索ESR1、PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异与疗效的关联。

atirmociclib联合方案疾病进展风险下降40%，获益覆盖全人群亚组

本次分析的数据截止时间为2026年1月12日。经过约13.7个月的中位随访，atirmociclib联合氟维司群展现出显著的无进展生存优势：试验组中位PFS达到9.4个月，对照组为6.6个月，疾病进展或死亡风险降低了40%（HR 0.60，95%CI 0.440-0.825，单侧P=0.0007）。其中，试验组3个月、6个月、12个月的无进展生存率均高于对照组，分别为82.5% vs 68.9%、62.3% vs 51.9%、44.8% vs 22.5%，生存曲线随随访时间延长持续分离。

图2 FourLight-1研究PFS结果

亚组分析显示，绝大多数预设亚组均观察到一致的获益趋势，其中携带ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN通路变异的人群获益幅度更为突出。若按对照方案分层，试验组对比氟维司群单药的获益尤为显著，对比依维莫司联合依西美坦则未观察到明显差异。

在基线存在可测量病灶的患者中，试验组ORR为19.3%，对照组为11.3%，两组未出现统计学差异，但试验组的DoR在数值上更具优势，中位达到14.8个月，对照组为9.3个月。从CBR来看，试验组达到61.9%，显著高于对照组的46.0%，意味着更多患者实现了至少24周的疾病稳定或缓解。截至数据截止，总生存期数据尚未成熟，两组各记录到27例死亡事件，后续仍需更长时间的随访来验证长期生存获益。

图3 FourLight-1研究PFS亚组分析结果

在安全性方面，atirmociclib联合方案的整体安全性可控，不良反应以血液学与胃肠道反应为主，最常见的任何级别治疗期间不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少与腹泻，其中3级中性粒细胞减少发生率为21.6%。从治疗耐受度来看，试验组因不良事件导致的永久停药率仅为6.4%，剂量中断与剂量下调的比例均低于既往传统CDK4/6抑制剂后线研究的报道数据。间质性肺炎方面，试验组发生率为2.4%，低于对照组的5.9%。整体严重不良事件发生率同样低于对照组，展现出差异化的耐受性优势。

HR+/HER2-晚期乳腺癌后线耐药有望再添新方案，CDK4选择性抑制策略获验证

FourLight-1是首个在CDK4/6抑制剂经治人群中证实高选择性CDK4抑制剂联合内分泌治疗可带来显著无进展生存获益的随机研究，不仅为后线治疗增添了新的可选方案，也从临床层面验证了CDK4选择性抑制这一研发策略的可行性与价值。与既往MAINTAIN、postMONARCH等研究以内分泌单药作为对照不同，本研究的对照组纳入了氟维司群单药与依维莫司联合依西美坦两种临床常用的后线方案，更贴近真实世界的诊疗决策。生物标志物探索结果显示，方案获益不受ESR1及PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态的限制，意味着该方案无需伴随生物标志物检测即可广泛适用，覆盖人群全面。

需要明确的是，FourLight-1研究开放标签的设计可能为疗效评估带来一定偏倚，总生存期数据尚未成熟，同时该研究部分亚组样本量偏小，亚组分析结果仅能提供参考，无法得出确定性结论。此外，对照组的两种方案未进行随机分配，不同对照亚组的基线预后特征存在差异，亚组间的疗效区别不能完全归因于对照方案本身的疗效差异，长期获益仍需后续随访进一步确认。

总结

FourLight-1研究证实，atirmociclib联合氟维司群可显著延长既往CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，且安全性可控、耐受性良好，为临床耐药后的治疗提供了全新的选择。目前atirmociclib联合来曲唑一线治疗、头对头对比传统CDK4/6抑制剂的III期临床研究正在推进，未来有望进一步拓展高选择性CDK4抑制剂的临床应用场景。

参考文献

Giordano A, Xu B, Yoshinami T, et al. Atirmociclib and fulvestrant for patients with HR-positive/HER2-negative advanced or metastatic breast cancer who progressed on a prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor: primary analysis of the randomized FourLight-1 trial. Ann Oncol. Published online October 24, 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.10.1282

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon

11月14日

聂燕兰

德庆县人民医院 | 药剂科

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