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徐卫教授：CLL全程管理范式的优化与挑战——从个体化选择到功能性治愈

11月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、BCL-2抑制剂等靶向新药的不断涌现，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗已全面迈入靶向时代。从共价BTKi到非共价BTKi的迭代，再到以BCL-2抑制剂为基础的有限周期治疗探索，患者的生存预后得到了前所未有的改善。然而，在“治疗选择日益丰富的今天，如何将这些药物排兵布阵、进行合理的个体化选择，以延长患者生存并实现全程管理，成为临床亟待破解的核心命题。围绕CLL靶向药物的决策难点、uMRD（不可测微小残留病）指导的停药策略以及未来功能性治愈的突破方向，【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）徐卫教授进行专访，就分享前沿见解与临床思考。

徐卫

主任医师

二级教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会主委

双线博弈与精准画像：CLL一线个体化治疗的决策权衡

徐卫教授：从目前的指南来看，BTK抑制剂的长期持续治疗，以及以BCL-2抑制剂为基础的有限周期治疗，构成了CLL一线治疗的两大核心策略。但在国内的真实临床实践中，医保政策是影响患者选择的重要因素。由于目前BTKi已广泛覆盖一线医保报销，而BCL-2抑制剂尚未纳入一线报销目录，因此国内大多数CLL患者的一线首选仍是BTKi的长期持续治疗。这一选择的优势在于其高度的普适性：无论患者是否伴有TP53基因异常、体能状态如何（fit或unfit），亦或是IGHV突变状态如何，BTKi持续治疗都能提供稳固的疾病控制。而有限周期治疗的价值同样明确：其固定时长的治疗模式不仅降低了毒性负担，更能让患者停药后获得较长的无化疗间期，从而改善生活质量；从机制上看，这还有助于减少长期用药带来的耐药克隆演变。以BCL-2抑制剂联合CD20单抗的方案为例，能够在有限时间内将肿瘤负荷深度清除。

面对两大核心治疗策略，临床决策的核心在于为每位患者进行“精准画像”，综合考量疾病的生物学特征、患者的耐受性及现实医疗条件。在疾病特征层面，对于伴有TP53基因异常的高危患者，BTKi持续治疗应作为首选，因为这类患者若采用固定周期的有限治疗，停药后无进展生存期（PFS）会显著缩短，进而影响总体生存。若此类高危患者仍希望尝试有限周期治疗，则必须严格遵循MRD指导：即在以BCL-2抑制剂为基础的治疗中，需达到uMRD后方可停药；若未达标，应继续原方案，或停用BCL-2抑制剂，转为BTKi长期维持。

另一方面，患者的耐受性、用药便利性及合并症则构成了决策的现实约束。在耐受与便利性上，老年患者使用三药有限周期的毒副作用显著高于两药；BTKi的口服模式更利于居家管理，而以CD20单抗为基础的有限周期治疗不仅涉及静脉输注及输注反应风险，其依赖的频繁MRD检测也对医疗资源提出了更高要求。此外，合并症的禁忌同样不容忽视：伴有出血风险需长期抗凝，或存在房颤、房扑等心血管病变的患者，不适合BTKi长期治疗；而肾功能不全的患者，选择BCL-2i也必须极其慎重。

跨越标准壁垒：uMRD指导下的停药策略与再干预时机

徐卫教授：有限周期治疗多采用固定时长，对于低危患者通常无需引入MRD指导。MRD指导的有限周期策略，主要针对高危人群——如IGHV无突变、伴TP53基因缺失和/或突变的患者。这部分患者若寻求有限周期治疗，应在MRD监测的引导下，精准把握停药时机。

然而目前MRD检测的标准化仍是临床上面临的巨大挑战。指南推荐的两大主流方法均存在一定局限：一是流式细胞术（达到10-4水平），虽然有统一的ERIC标准，但各检测机构的质控执行与结果一致性仍有待规范；二是NGS方法（灵敏度可达10-6），目前各家中心结果一致性较差，且高度依赖治疗前标本进行比对，若缺乏基线标本，极易出现假阴性。此外，CD20单抗的使用也会干扰检测结果，指南建议在CD20单抗治疗后3个月内避免外周血MRD检测。

更为棘手的是，关于MRD如何指导CLL治疗，目前国际国内均无明确共识和标准。目前的数据提示，对于伴有TP53基因异常的高危患者，由于其MRD倍增时间极短，一旦出现MRD复阳，疾病往往会迅速进展。因此，对于这部分极高危人群，早期的干预与再挑战，或许能够延缓复发，带来生存获益。但这仍需更多研究数据的支持，在缺乏高级别循证依据的当下，临床决策需极度审慎。

范式跃迁：从长期疾病控制迈向“功能性治愈”

徐卫教授：过去，CLL的治疗策略常以“慢”为基调——由于缺乏有效手段实现深度缓解与停药，治疗目标多局限于疾病控制。如今，随着BCL-2抑制剂等新型靶向药物的问世，我们在安全性可控的前提下，已能帮助患者实现更深层次的缓解，从而争取更长的无治疗间歇期（TFS）。

治疗手段的进步，正驱动着CLL治疗目标的深刻演进：从早期的“疾病控制”，跨越至追求“深度缓解与无化疗间歇”，进而提升患者生活质量与总体生存。这不仅重塑了现阶段的临床治疗范式，更为CLL迈向“功能性治愈”指明了切实可行的方向。

责任编辑：肿瘤资讯-ZGY
排版编辑：肿瘤资讯-ZGY