柳叶刀重磅 | 吴一龙＆张力教授领衔两项3期研究：EGFR-TKI进展后治疗，再下“HER3”一城

在亚洲，约有一半的晚期NSCLC患者携带EGFR敏感突变。三代EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗选择。目前在中国，三代EGFR-TKI治疗进展后的治疗格局正不断丰富，涵盖化疗、四药联合、双抗联合化疗及TROP2 ADC等多种策略。然而，对于许多患者而言，获益的程度和持久性仍不理想，且不同方案在安全性与给药特征上存在差异，EGFR-TKI进展后的治疗仍存在巨大未满足的临床需求。

HER3在NSCLC中广泛表达，是潜在的治疗靶点，其过表达与肿瘤的转移进展及不良预后相关。HER3蛋白表达的增加及其信号通路的激活还被认为与EGFR-TKI的耐药性有关，为EGFR突变NSCLC患者中应用靶向HER3的治疗策略提供了生物学基础。

HER3 ADC HR-A2009及其初步抗肿瘤活性：Ruzaltatug rezetecan（HR-A2009）是一种新型HER3靶向ADC，由全人源抗HER3 IgG1单克隆抗体通过可裂解连接子偶联拓扑异构酶I抑制剂构成。在临床前研究中，HR-A2009表现出由HER3介导的快速内吞作用，并保留了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。首次人体I期试验中，HR-A2009在既往经治EGFR突变晚期NSCLC患者中展现出良好的抗肿瘤活性。该研究确定8.0mg/kg作为III期临床试验的推荐剂量。III期HERON-Lung01试验，旨在进一步评估HR-A2009对比化疗治疗EGFR-TKI经治EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。本次研究报告了PFS中期分析结果。

HERON-Lung01研究及主要结果：

HERON-Lung01研究在中国62家中心开展，纳入18-75岁、EGFR-TKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的EGFR敏感突变（19del或21L858R）局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。入组患者按1:1的比例随机分配至接受HR-A2009治疗或培美曲塞联合铂类化疗。主要终点为经BICR评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS），由研究者评估的PFS，由BICR和研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。

2024年11月29日至2026年1月29日期间，共筛选826例患者，最终有498例患者被随机分配接受HR-A2009（n=250）或化疗（n=248）。各组患者的人口统计学特征和疾病特征保持平衡。患者的中位年龄为60.0岁，女性占比55%，男性占比45%。70%的患者既往无吸烟史，77%的患者ECOG体能状态评分为1分。19%的患者入组时有脑转移。97%的患者既往接受过三代EGFR-TKI，其中78%的患者将三代EGFR-TKI作为一线治疗方案。

PFS结果：HR-A2009较化疗显著延长由BICR评估的PFS，两组的中位PFS分别为8.3个月 vs 5.4个月（HR 0.47），两组的6个月PFS率分别为59.8% vs 32.4%。事后PFS敏感性分析的结果与主要分析结果一致。所有预设亚组的PFS结果均显示HR-A2009优于化疗。

数据分析时，HR-A2009组、化疗组分别有12%、15%的患者死亡，OS数据尚未成熟。  

安全性分析：安全性分析纳入HR-A2009组的248例患者和化疗组的239例患者，患者均接受了至少1剂研究治疗。HR-A2009组 vs 化疗组的中位治疗持续时间为176.5天 vs 142天。HR-A2009组 vs 化疗组分别有41% vs 39%的患者出现≥3级严重治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的不良事件包括：中性粒细胞计数减少（26% vs 19%）、白细胞计数减少（12% vs 12%）以及贫血（6% vs 11%）。两组分别各有1%的患者因TRAE 而停止治疗。

结论：对于EGFR-TKI耐药且携带EGFR突变的晚期NSCLC患者，HR-A2009相较化疗显著延长PFS，且安全性可控。研究数据支持HR-A2009作为此类类患者的一种潜在治疗选择。

靶向EGFR/HER3 ADC伦康依隆妥单抗（iza-bren）：是一款首创双特异性抗体ADC，同时靶向EGFR和HER3，其偶联的载荷为拓扑异构酶I抑制剂，DAR为8。早期研究表明，在EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变NSCLC患者中，iza-bren展现出抗肿瘤活性，在既往汇总分析中，iza-bren经确认的ORR为56.0%，中位PFS为12.5个月。

PANKU-Lung01研究及主要结果：

PANKU-Lung01是一项在中国73个中心开展的多中心、随机、开放标签III期临床试验。纳入≥18周岁、经组织学或细胞学确诊为EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，且在接受三代EGFR-TKI治疗期间，经影像学评估确认出现疾病进展。入组患者以1:1的比例被随机分配至iza-bren组或化疗组。主要终点为经BICR评估的PFS。主要分析纳入所有接受过至少一剂研究治疗的随机分配患者（即改良意向治疗人群）。本次研究报告了预设最终PFS分析结果及OS中期分析结果。

2024年5月22日至2025年9月1日期间，研究共纳入432例患者，iza-bren组、化疗组分别有217例、215例。数据截止时，iza-bren组和化疗组有28% vs 6%的患者仍在接受治疗，导致停止治疗的最常见原因是影像学进展。基线特征基本均衡可比。大多数患者处于IV期疾病阶段（98% vs 98%），两组有10%的患者入组时有脑转移病史，19del分别占比54% vs 59%，L858R突变患者分别占比46% vs 41%。

PFS结果：iza-bren相较化疗明显延长患者PFS，经BICR评估两组的中位PFS分别为11.1个月vs 5.7个月（HR 0.40，p<0.0001），两组的6个月PFS率分别为75.1% vs 42.9%，12个月PFS率分别为46.5% vs 14.4%。意向性治疗（ITT）人群分析（HR 0.40）和研究者评估分析（HR 0.44）结果均与主要研究结果一致。预设敏感性分析和补充分析结果也与主要研究结果一致。在所有预设亚组中，HR均显示Iza-bren组具有优势。

图2 PANKU-Lung01研究PFS结果及亚组分析

在预设OS期中分析时，两组有分别有44% vs 56%的患者死亡，中位OS分别为未达到 vs 19.4个月（HR 0.66）。

安全性分析：接受iza-bren治疗的中位时长为10.3个月；接受培美曲塞、顺铂和卡铂治疗的中位时长分别为5.7个月、2.9个月和3.2个月。iza-bren组 vs 化疗组分别有79% vs 62%的患者发生3级或以上治疗相关不良事件（TRAE）。两组各有2%的患者因治疗相关不良事件而永久停止至少一种研究治疗方案。iza-bren组有1%的患者出现治疗相关间质性肺病。

结论：在接受三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC患者中，Iza-bren显著延长PFS。Iza-bren相较化疗的≥3级TRAE发生率更高。研究结果为双特异性抗体ADC药物提供了首个III期临床证据，并支持将Iza-bren作为该人群的一种潜在治疗选择。