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2026 ESMO 中国之声 | 张剑教授：Nectin-4 ADC有望打破Top1耐药困局，点亮TNBC后线新希望

10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）后线治疗手段有限，始终是乳腺肿瘤领域的临床难题。在2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队口头报告了 Bulumtatug fuvedotin（BFv，9MW2821）治疗拓扑异构酶Ⅰ（Top1）ADC经治晚期TNBC的Ⅱ期研究结果（摘要号4640RO）。

作为全球首个在该适应症上取得关键突破的Nectin-4靶向ADC研究，其以“靶点切换至Nectin-4、载荷更换为MMAE”的双差异化设计，在多线难治的耐药人群中实现了30%的客观缓解率与80%的疾病控制率，为ADC耐药后的序贯治疗提供了全新的循证思路。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，深入解读这项研究的设计逻辑、数据价值与临床意义。

张剑

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
复旦大学教授、博导/博后导、上海市领军人才（东方英才领军计划）
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
复旦大学肿瘤心脏病研究所副所长
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常委
CSCO 乳腺癌专家委员会委员
ESMO乳腺癌2027科学委员会委员/DIA中国一期委员会委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者、2025年复旦大学医学院十佳医务工作者
2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖、2025青囊-黛青卓越奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文100余篇（Lancet Oncolx2、J Clin Oncolx3 、Ann Oncolx3、JAMA Oncol、Nat Communx2、Cell Rep Med、Clin Cancer Resx2、J Hematol Oncol、STTTx2、Adv Sci等）

Q1. 目前TOP1载荷ADC已经成为晚期三阴性乳腺癌重要的后线治疗选择，但大量患者在接受这类ADC治疗后依然会出现疾病进展，后续治疗手段非常匮乏。本次您团队ESMO口头报告的这项研究，专门聚焦于经TOP1-ADC治疗失败的TNBC人群，请您介绍这项研究的设计初衷，为什么会选择这个极具挑战性的人群开展Nectin-4 ADC探索？

张剑教授：这项Ⅱ期研究是在Ⅰ期探索基础上的拓展与进阶。Ⅰ期研究中，我们观察到靶向Nectin-4、搭载MMAE载荷的BFv，在Top1 ADC经治的三阴性乳腺癌患者中已展现出初步抗肿瘤活性，因此我们启动了这项更大样本的Ⅱ期确证性探索。

从临床需求来看，当前Top1载荷ADC已成为晚期TNBC后线的标准治疗选择之一，但患者耐药后几乎没有有效的后续治疗方案，存在巨大的未满足临床需求。我们希望通过这款全新靶点与载荷的ADC，打破这部分患者“无药可用”的治疗困境。

本研究共入组62例患者，其中60例可进行疗效评估。最终研究取得了超出预期的结果：整体客观缓解率达30%，中位无进展生存期约3.7个月，且整体安全性可控。这一结果为后续Ⅲ期确证性研究奠定了坚实基础，目前Ⅲ期研究正在稳步推进中。

Q2. 这项Ⅱ期研究显示BFv在该经ADC预治疗人群中取得了令人鼓舞的疗效。您如何解读本次研究的疗效数据？在TOP1-ADC耐药的患者中，BFv能够起效，背后有哪些潜在的耐药规避机制？

张剑教授：首先要明确，本次入组的是基线特征偏难治的人群：42%的患者接受过≥3线系统治疗，33%伴随肝转移，且患者既往使用的Top1 ADC覆盖了TROP2、HER2等不同靶点，高度贴近真实临床中ADC耐药后的混杂治疗背景。

从疗效数据来看，这项研究的结果极具临床价值。既往多项研究显示，Top1载荷ADC耐药后，换用另一款同载荷ADC，客观缓解率通常不足10%，中位PFS仅1.5~2个月，临床获益十分有限。而BFv采用了“靶点 + 载荷双更换”的策略：靶点从TROP2/HER2切换为Nectin-4，载荷从Top1抑制剂更换为微管抑制剂MMAE，从两个维度共同规避耐药。最终在全人群中取得了30%的客观缓解率、80%的疾病控制率，中位缓解持续时间达8.7个月，中位无进展生存期3.7个月，疗效显著优于同载荷序贯的历史水平。

从机制层面看，这种双更换策略可以同时规避两类常见耐药：一是靶点下调、受体内化异常导致的靶点相关耐药，二是药物外排增强、DNA损伤修复通路激活导致的载荷相关耐药。这也为“ADC序贯ADC”的治疗理念提供了全新的思路 —— 并非所有ADC都可以无缝序贯，合理更换靶点与作用机制，才能真正克服耐药、带来临床获益。本研究的结果也为后续Ⅲ期研究对比医生选择治疗方案（TPC）提供了扎实的循证基础。

Q3. 从本次研究的安全性数据来看，BFv的不良反应谱有哪些值得临床重点关注的特点？结合这项Ⅱ期结果，您认为未来BFv会如何改变TNBC的ADC序贯治疗格局？对于ADC多线排兵、不同载荷ADC的序贯选择，您有哪些临床思考？

张剑教授：毫无疑问，当前临床中应用的ADC多以Top1载荷为主，且大多布局于前线治疗，后线阶段始终缺少微管抑制剂类ADC的治疗选择，BFv恰好填补了这一临床空白。

安全性方面，BFv整体耐受性可控，治疗相关不良事件以1~2级为主，≥3级不良事件集中在中性粒细胞减少、白细胞减少与转氨酶升高，临床中通过定期监测血常规与肝功能、配合常规对症支持处理，绝大多数不良反应均可逆，未观察到非预期的安全信号。给药方案上，BFv采用1.25 mg/kg的剂量，第1、8天静脉输注，每21天为一个治疗周期，给药节奏清晰，临床管理便捷。

整体来看，这款药物既有扎实的循证数据支撑，又具备良好的临床可操作性。待Ⅲ期确证性研究取得阳性结果后，这种“靶点 + 载荷双更换”的ADC序贯策略，将深刻改变Top1 ADC耐药后晚期TNBC的治疗格局，为多线经治的难治性患者提供全新的标准治疗选择。

责任编辑：cm
排版编辑：cm