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导 语
本期核心问题
AML为何容易复发？复发时的分子学特征发生了哪些变化？
如何识别复发风险并制定应对策略？维持治疗适用于哪些场景？
IDH1突变对移植后复发有何影响？靶向药物在移植后维持治疗中表现如何？
在未移植的AML患者中，靶向药物持续治疗有哪些证据？
真实世界中，靶向药物维持治疗的长期应用前景如何？
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AML为何容易复发？复发时的分子学特征发生了哪些变化？
AML是一种伴随分子遗传学异常的高度异质性恶性疾病[1-2]，尽管诱导治疗后多数患者可获得缓解，但耐药/复发仍是AML治疗失败的核心挑战：年轻AML患者初始治疗难治率为10%-40%，>60岁患者达40%-60%[3]；缓解后的复发普遍，年轻患者复发率约40%-50%[3]，老年患者超过80%[4]；即使接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），复发率仍约40%[3]，MRD阴性患者5年内复发率亦达40%[5]。复发后再诱导缓解率明显降低，挽救强化化疗方案缓解率仅32%-63%[6]；复发/难治性（R/R）AML患者5年总生存（OS）率仅10%[7]，接受挽救性化疗者低至4%[8]，临床需求远未满足（图1）。
图1. AML的临床治疗现状
MD安德森癌症中心的一项回顾性研究纳入164例获得缓解后复发的AML患者，对比诊断时与复发时的基因突变和细胞遗传学特征[9]。结果显示，大多数分子生物学异常从诊断到复发持续存在：如复发时DNMT3A、TP53、TET2等突变比例均有不同程度升高，复杂核型及5号、7号染色体异常的比例在复发时也明显增加（表1）[9]。这一动态变化提示，复发是克隆演化与选择的结果，也为维持治疗靶点的选择提供了依据。
表1. AML诊断和复发时的基因突变和染色体核型
如何识别复发风险并制定应对策略？维持治疗适用于哪些场景？
所有AML患者均有复发可能，低于检测水平的有害残留疾病（通常存在于白血病干细胞水平）会导致AML复发[10]。因此，MRD指导下的抢先治疗和维持治疗成为预防复发的重要策略。CSCO 2025造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南推荐，MRD阳性可作为AML移植后复发的抢先治疗指征（图2左）[11]；NCCN AML 2026 V5指南则明确将化疗后和移植后维持治疗列为预防AML复发的选择之一（图2右）[12]。
图2. CSCO 2025造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南（左）；NCCN AML 2026V5（右）
从临床应用场景来看，AML维持治疗主要适用于两大类患者：其一，allo-HSCT后具有高危特征（如不良遗传学或MRD阳性）的患者；其二，诱导/巩固化疗后达到缓解但不适合allo-HSCT的患者，原因包括风险状况、耐受性、意愿度、缺乏供者或疾病特征等[13]。维持治疗的药物选择需结合分子学特征进行个体化决策（图3）[13]。
图3.AML维持治疗建议
在诸多维持治疗手段中，靶向药物的优势日益凸显：MD安德森经验的汇总评估显示，化疗、来那度胺等传统手段疗效有限或毒性较高，而IDH抑制剂与FLT3抑制剂在疗效、安全性、给药便利性、以精准治疗为基础等多个维度均表现出色（表2）[14]。
表2. 不同的维持治疗方法和MD安德森经验的临床应用汇总
IDH1突变对移植后复发有何影响？靶向药物在移植后维持治疗中表现如何？
IDH1突变在移植后的预后价值日益受到关注。德国一项回顾性研究对292例接受allo-HSCT的成人AML患者进行分析，发现：缓解时IDH1突变持续存在，中位VAF为0.17%；移植时IDH1 R132 MRD阳性患者移植后累积复发率显著高于MRD阴性患者（p<0.01）[15]。进一步研究采用定制ddPCR探针检测mIDH MRD（阳性定义为VAF≥0.05%），证实allo-HSCT后基于mIDH1 MRD能可靠预测AML复发，其效能不逊于NPM1 MRD（图4）；移植后第1年内≥1次IDH突变MRD阳性样本的患者，累积复发率（CIR）显著更高、OS更短（mIDH1：CIR p<0.001，OS p=0.005）[16]。这一发现为mIDH1 AML患者的移植后管理提供了重要的监测指标和治疗干预时机。
图4. ROC曲线AUC: HSCT后IDH MRD状态可高效预测复发（左）；ROC曲线AUC比较的P值：IDH MRD在预测复发方面不逊于NPM1 MRD状态（右）
基于上述发现，IDH1抑制剂在mIDH1 AML移植后的维持治疗中的临床获益已被初步证实。一项多中心Ⅰ期研究纳入16例mIDH1 AML患者，移植后接受艾伏尼布（IVO）500mg QD维持治疗（28天为一周期，持续12个周期），中位随访29个月，2年OS率88%、2年无进展生存（PFS）率81%、2年CIR率19%（表3）；≥3级不良事件不常见，仅2例发生3级QT间期延长，未报告3-4级急性GVHD[17]。提示：IVO单药用于mIDH1 AML移植后维持治疗，可延长生存，降低复发，同时安全性可控。
表3. IVO单药用于mIDH1 AML移植后维持治疗的疗效数据
FLT3抑制剂同样积累了丰富证据。SORMAIN研究显示，索拉非尼用于mFLT3-ITD AML患者 allo-HSCT后维持治疗，2年无复发生存（RFS）率达85%，对照组为53.3%（HR 0.26）[18]；一项中国多中心随机Ⅲ期研究证实，移植后早期（6个月）接受索拉非尼维持治疗的5年OS率达72.0%，高于对照组的55.9%，并降低复发率[18]。MORPHO/BMT CTN1506 Ⅲ期研究显示，吉瑞替尼用于移植后维持治疗的整体RFS获益未达到统计学显著性（HR 0.68，p=0.052），但在MRD阳性患者中获益显著（HR 0.52）[18]。此外，Ⅲ期QuANTUM-First研究在mFLT3-ITD 新诊断AML中探索了奎扎替尼自诱导/巩固后持续维持（最长36个周期）的模式，OS达31.9个月，优于对照组的15.1个月（HR 0.78）[18]。上述证据共同支持FLT3抑制剂作为FLT3突变AML维持治疗的重要选择。
在未移植的AML患者中，靶向药物持续治疗有哪些证据？
维持治疗的获益潜力，往往建立在前期高质量缓解之上，对于mIDH1 AML患者而言，一线方案的缓解质量同样是关键前提。Ⅲ期AGILE研究确立了IVO联合阿扎胞苷（AZA）在mIDH1 unfit新诊断AML中的标准治疗地位。该研究中所有患者接受至少6个周期的治疗，直至出现复发、疾病进展、不可接受的毒性或死亡。研究结果显示，接受IVO+AZA治疗的中位持续时间为10.8个月；IVO+AZA组CR率为47%，中位OS达29.3个月，显著优于安慰剂+AZA组的7.9个月（HR=0.42，p<0.0001）（图5）,且NGS-IDH1 MRD阴性（VAF值＜1%）的患者OS更长（p=0.03）[19]。这一结果提示，诱导治疗阶段获得的缓解深度与长期预后密切相关：通过IVO+AZA一线治疗获得深度、MRD阴性缓解，是获得长期生存的重要基础。此外，IVO+AZA可显著改善并持久稳定血细胞水平，改善输血依赖（53.8% vs 17.1%，p=0.0004），降低≥3级发热性中性粒细胞减少、感染和肺炎的发生率，并改善整体生活质量[19,20]。
图5. IVO+AZA vs PBO+AZA的OS
Ⅰb/Ⅱ期研究进一步探索了IVO+维奈克拉（VEN）+AZA三药方案的深度缓解与持久生存获益。40例unfit mIDH1新诊断AML患者接受该三药治疗，中位年龄72岁，70%为ELN 2022高危。研究结果显示，移植患者3年OS率82%、3年缓解持续时间（DOR）率82%、3年CIR率0%；未移植患者中位治疗持续时间为14个周期，3年OS率90%、3年DOR率83%、3年CIR率17%（图6）[21]。随着治疗周期的延长和疾病缓解程度的加深，可通过IVO维持500mg QD持续给药、降低VEN/AZA强度（缩短给药天数）来减轻骨髓抑制负担、提升长期耐受性[21]。
图6. IVO+VEN+AZA治疗unfit mIDH1新诊断AML移植vs未移植者的OS、DOR、CIR
对于mIDH1 fit新诊断中高危AML患者，一项多中心Ⅰ期临床研究评估了IVO（500mg QD，28天为一个周期）联合强化疗诱导、巩固后进入IVO单药维持的全周期治疗模式。60例患者中，19例在化疗巩固后接受IVO单药维持治疗，中位维持时间为19.4个月，DOR最长达90个月以上，显示出持久缓解的潜力（图7）[22]。安全性方面，IVO单药维持期间骨髓抑制轻微，最常见≥3级血液学治疗相关不良事件发生率低，血细胞计数趋于正常且稳定[22]。
图7.IVO单药用于化疗巩固后fit ND AML维持治疗的持续缓解情况
此外，一项Ⅰb期研究探索了ASTX727（口服地西他滨/西达尿苷）±根据分子特征选择靶向药物（IVO、Enasidenib、吉瑞替尼等）的维持治疗模式：43例首次获得完全缓解/伴血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）且暂不适合立即移植的AML患者，中位随访25.9个月，总人群中位RFS达24个月，中位OS 30.8个月（图8）[23]；ASTX727联合IVO或Enasidenib组RFS和OS均未达到，且MRD阳性患者RFS显著短于阴性者（6.6个月 vs 未达到），凸显了全口服个体化维持治疗方案的临床价值[23]。
图8. ASTX727±靶向药物各治疗组的RFS和OS
真实世界中，靶向药物维持治疗的长期应用前景如何？
国内一项回顾性病例研究分析了2018年5月至2026年1月期间4例接受IVO为基础方案长期维持治疗的mIDH1 AML患者，结果显示所有患者均实现或维持CR，生存期显著延长（表4）：1例ND AML患者经IVO单药维持38个月，治疗5个月即实现MRD阴性，且CR持续时间（DoCR）＞38个月；1例ND AML确诊时合并肺部感染的患者接受IVO+AZA持续治疗24个月，且持续CR；2例R/R AML患者中，1例接受IVO+SVA方案持续治疗45个月，DoCR＞45个月、OS＞51个月,另1例因反复重症感染接受IVO单药维持治疗85个月，DoCR持续＞85个月，自确诊起OS＞114个月[24]；且长期维持治疗耐受性良好，毒性可控，提示：IVO为基础的维持方案在国内真实世界实践中同样具有长期应用价值。
表4. 4例mIDH1 AML患者经IVO为基础的方案治疗的结局情况
唐菲菲 教授
北京大学人民医院，北京大学血液病研究所
主任医师，副教授，博士研究生导师，博士后合作导师
北京大学人民医院血液科学科助理
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会副主任委员
CSCO白血病专家委员会青年学组副主任委员
以第一或通讯作者发表中、英文论文50多篇，其中SCI论文30多篇
主持国家自然科学基金、国家重大研发计划等
做为主要完成人之一获得中华医学科技奖二等奖
参考文献
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排版编辑：mia
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