晚期黑色素瘤患者在接受抗PD-1治疗发生疾病进展后，仍面临后线治疗选择有限的临床困境，尤其是我国较为常见的肢端型和黏膜型黑色素瘤，亟需探索更有效的治疗策略。近年来，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法为晚期黑色素瘤治疗提供了新的研究方向，但传统治疗方案所需的高强度清淋预处理及白细胞介素-2（IL-2）支持治疗，也对安全性管理和临床实施提出了较高要求[1,2]。
2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，GC101关键性Ⅱ期MIZAR-003研究延长随访结果以LBA形式公布。更新数据显示，GC101在既往抗PD-1治疗失败的晚期黑色素瘤患者中维持了显著的无进展生存期（PFS）获益，客观缓解率（ORR）进一步提升；肢端型和黏膜型黑色素瘤亚组均观察到具有统计学意义的PFS改善，延长随访期间亦未发现新的安全性信号。围绕MIZAR-003研究的延长随访结果及其循证医学意义，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院郭军教授、斯璐教授分别从随机对照研究的临床价值、肢端型和黏膜型黑色素瘤的获益特点与潜在机制，以及TIL治疗方案优化和未来临床应用等方面展开解读。
专家点评：从循证证据到治疗策略优化，探索TIL疗法在晚期黑色素瘤中的临床价值
Q1：MIZAR-003研究继2026年ASCO年会后再次入选ESMO大会LBA。如何解读此次延长随访的最新疗效数据，以及研究连续入选两大国际学术会议LBA的循证意义？
郭军教授：MIZAR-003研究继2026年ASCO年会以LBA形式公布主要结果后，再次入选ESMO大会LBA，反映出国际学术界对这项研究及其后续数据的持续关注。对于TIL疗法而言，除了初步抗肿瘤活性，疗效能否随着观察时间延长保持稳定，以及能否获得高质量临床研究证据，同样是评价其临床价值的重要方面。
本次ESMO更新将数据截止日期延长至2026年7月2日。更新结果显示，GC101的PFS获益更加稳健，部分患者的肿瘤缓解程度进一步加深。之前数据显示，部分患者可达完全缓解（CR），本次延长随访，新观察到3例患者实现靶病灶CR。尽管目前OS数据尚未成熟，但已观察到有利于GC101的生存趋势。同时，PFS数据也远高于对照组。
从循证医学角度来看，MIZAR-003作为全球首个TIL疗法在黑色素瘤后线治疗中开展的注册性随机对照研究，为评价TIL疗法在既往抗PD-1治疗失败的晚期黑色素瘤患者中的疗效提供了较高级别的临床证据。与既往部分单臂TIL研究相比，随机对照设计能够更直接地评价治疗组与对照组之间的疗效差异，提高研究结论的临床参考价值，同时也证实了TIL疗法对于整个黑色素瘤治疗领域的意义。
因此，MIZAR-003的意义不仅在于GC101取得了积极的疗效结果，更在于推动TIL疗法在晚期黑色素瘤中的应用获得随机对照研究证据的支持。研究连续入选ASCO和ESMO大会LBA，也体现了中国原研TIL疗法临床研究在国际学术交流中的关注度，为后续相关研究的开展提供了重要参考。
Q2：本次ESMO更新数据显示，GC101在肢端型和黏膜型黑色素瘤亚组中均取得显著PFS获益。两位教授如何评价这些结果的临床价值及其潜在获益机制？
郭军教授：肢端型和黏膜型黑色素瘤是我国较为常见的疾病亚型，与欧美以皮肤型黑色素瘤为主的患者构成存在明显差异。这两类亚型具有不同的生物学特征，尤其在既往抗PD-1治疗失败后，患者仍面临后线治疗选择有限、临床证据相对不足的问题。从既往国际研究来看，TIL疗法已在晚期黑色素瘤中展现出一定的抗肿瘤活性，但相关研究主要以皮肤型黑色素瘤患者为主。以Lifileucel的相关临床研究为例，肢端型和黏膜型黑色素瘤患者的入组比例相对较低，两类患者合计占比不足15%。因此，既往研究结果对于这两类亚型的适用性仍存在一定局限，尤其缺乏针对既往抗PD-1治疗失败患者的高质量随机对照研究证据。
MIZAR-003研究中，肢端型和黏膜型黑色素瘤患者占绝大多数，是该研究具有重要临床价值的特点之一。这一患者构成与我国黑色素瘤的疾病谱较为契合，使研究结果能够为我国常见黑色素瘤亚型的治疗提供更具针对性的临床证据。本次ESMO更新结果显示，GC101在肢端型和黏膜型黑色素瘤亚组中均维持了显著的PFS获益，与化疗对照组相比具有明确优势。这提示，对于既往免疫检查点抑制剂治疗失败的患者，TIL疗法仍可能具有重要的抗肿瘤活性，为这两类治疗难度较大的黑色素瘤亚型提供了新的研究依据。
更为重要的是，MIZAR-003通过纳入较高比例的肢端型和黏膜型患者，并获得积极的随机对照亚组结果，为既往国际TIL研究中代表性相对不足的患者群体提供了重要的临床证据。这一研究不仅有助于进一步明确GC101在我国常见黑色素瘤亚型中的治疗价值，也为全球肢端型和黏膜型黑色素瘤患者在既往抗PD-1治疗失败后的TIL治疗探索提供了非常重要的循证医学证据。
斯璐教授：GC101在肢端型和黏膜型黑色素瘤患者中观察到的积极疗效，可能与TIL疗法的作用特点、肿瘤免疫微环境特征以及治疗方案设计等多方面因素有关。
首先，既往相关临床研究已观察到TIL疗法在部分肢端型和黏膜型黑色素瘤患者中的抗肿瘤活性[3]。这提示，即使患者对免疫检查点抑制剂的应答相对有限，通过过继性T细胞治疗，仍有可能获得一定的治疗获益。
其次，TIL疗法可能在一定程度上弥补肿瘤局部效应T细胞浸润不足的问题。肢端型和黏膜型黑色素瘤在部分患者中表现出相对免疫低浸润的微环境特征，肿瘤组织内细胞毒性T淋巴细胞（CTL）数量不足，可能是限制免疫检查点抑制剂疗效的因素之一[4]。TIL疗法通过体外扩增具有抗肿瘤潜力的T细胞并回输至患者体内，有望增加参与抗肿瘤免疫应答的效应细胞数量，从而在一定程度上改善肿瘤局部T细胞不足所造成的免疫应答限制。
总的来说，GC101在肢端型和黏膜型黑色素瘤中的疗效，可能与过继性T细胞治疗补充效应细胞、改善抗肿瘤免疫应答等因素有关。但上述机制仍属于基于既有研究的合理推测，仍需进一步的转化研究加以验证。
Q3：GC101对传统TIL疗法的清淋预处理和支持治疗进行了优化。如何评价这些调整对治疗安全性及未来临床应用的意义？
斯璐教授：传统TIL疗法通常采用高强度的清淋预处理，并在细胞回输后给予高剂量IL-2支持治疗。尽管这一治疗模式在晚期黑色素瘤中已展现出一定的抗肿瘤活性，但清淋相关血液学毒性及IL-2相关不良反应仍是临床管理中需要重点关注的问题。因此，在维持抗肿瘤活性的同时优化预处理及支持治疗方案，是TIL疗法进一步发展的重要方向。
GC101的方案优化主要体现在降低清淋预处理强度，以及取消细胞回输后的IL-2支持治疗。与传统方案相比，GC101将环磷酰胺的使用剂量降低约一半，并采用羟氯喹替代氟达拉滨。羟氯喹具有一定的免疫调节作用，相关研究提示，其可能影响肿瘤抗原呈递及免疫微环境。同时，羟氯喹的骨髓抑制作用相对较轻，因此，这一方案设计旨在减少预处理相关毒性，并探索通过免疫调节优化回输T细胞的作用环境。
从本次ESMO延长随访结果来看，GC101组未发现新的安全性信号，≥3级不良事件主要为清淋预处理相关血液学毒性，多数在较短时间内恢复。这些结果为该方案的安全性评估提供了进一步的临床数据支持。
从临床应用角度来看，传统TIL治疗涉及清淋预处理、细胞回输及后续支持治疗等多个环节，对患者耐受性和医疗机构的综合管理能力均有一定要求。GC101通过降低清淋强度、避免高剂量IL-2支持治疗，有望减少部分治疗相关毒性及支持治疗需求，提高治疗流程的临床可实施性。
未来，随着长期疗效与安全性数据进一步积累，以及细胞制备、质量控制和临床管理流程逐步完善，TIL疗法在晚期黑色素瘤治疗中的应用价值有望得到更充分的评价。
研究速递：GC101延长随访数据更新，肢端型与黏膜型黑色素瘤亚组获益显著
MIZAR-003是一项多中心、随机、开放标签的关键性Ⅱ期研究，评估GC101治疗既往抗PD-1治疗失败的晚期黑色素瘤患者的疗效与安全性。入组患者均接受过至少两种系统性治疗，肢端型和黏膜型占多数；89.9%存在远处转移，超过半数存在至少3个器官转移。研究继2026年ASCO年会首次公布主要结果后，于本届ESMO年会以LBA形式报告延长随访及亚组数据。
延长随访结果：PFS获益持续，ORR由42.0%提升至44.0%
本次ESMO更新数据显示，与ASCO公布的数据相比，研究随访时间进一步延长约1.5个月。GC101组中位无进展生存期（mPFS）为4.37个月，化疗组为1.61个月（HR=0.44，95%CI：0.28~0.70，P=0.0004）；此前GC101组mPFS为4.3个月。GC101组ORR由42.0%升至44.0%，化疗组为8.2%；新增3例患者实现靶病灶完全缓解。总生存期（OS）数据尚未成熟，化疗组59%的患者交叉接受GC101治疗，GC101组观察到有利的OS趋势，且较既往数据进一步加深，提示其生存获益具有持续性和稳健性。
亚组分析：黏膜型和肢端型黑色素瘤患者均获得显著PFS改善
黏膜型亚组中，GC101组与化疗组mPFS分别为4.81个月和1.45个月（HR=0.23，P=0.0215）；肢端型亚组分别为4.37个月和1.38个月（HR=0.41，P=0.0034）。GC101组皮肤型亚组mPFS为4.14个月。
安全性结果：延长随访期间未发现新的安全性信号
GC101组≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）主要为清淋预处理相关血液学毒性。此前数据显示，GC101组与化疗组不良事件中位持续时间分别为8天和13天；GC101组未发生治疗相关死亡，亦未观察到持续超过30天的≥3级血细胞减少。本次延长随访中，两组均未发现新的安全性信号，不良事件持续时间未见明显变化。GC101组无TIL治疗相关不良事件的发生。
北京大学肿瘤医院
黑色素瘤与肉瘤内科主任
泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会 (MWS) 副主席
欧洲肿瘤年会 (ESMO) 黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO 黑色素瘤专家委员会前任主任委员CSCO 肾癌专家委员会副主任委员
CSCO 免疫治疗专委会副主任委员
CSCO 尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO 前列腺癌专委会副主任委员
CFDA 国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
北京大学肿瘤医院
北京大学博雅特聘教授
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会肿瘤多学科学组副组长
《CSCO 黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO 免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
[1] Rohaan MW, Borch TH, et. al. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Dec 8;387(23):2113-2125. doi: 10.1056/NEJMoa2210233.
[2] Chesney J, Lewis KD, et. al. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005755. doi: 10.1136/jitc-2022-005755.
[3] McClelland PH, Nah SK, et. al. Adoptive Cell Transfer of Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Metastatic Acral Lentiginous Melanoma. J Clin Oncol. 2025 Aug;43(22):2479-2489. doi: 10.1200/JCO-24-02348. Epub 2025 Jun 13.
[4] Nakamura Y, Zhenjie Z, et. al. Poor Lymphocyte Infiltration to Primary Tumors in Acral Lentiginous Melanoma and Mucosal Melanoma Compared to Cutaneous Melanoma. Front Oncol. 2020 Dec 17;10:524700. doi: 10.3389/fonc.2020.524700.
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