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肺向新生 | EGFR突变晚期NSCLC肝转移的治疗策略优化

10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底改变了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。尽管第三代EGFR-TKI已成为一线标准治疗，但对于伴有肝转移的EGFR突变NSCLC患者，EGFR-TKI单药疗效始终受限，肝转移已成为制约患者长期生存的关键瓶颈。为了进一步改善这类高危患者的临床获益，以新型靶向药物为基础的联合治疗策略应运而生。本期“肺向新生”肺癌专栏将系统梳理EGFR突变晚期NSCLC肝转移的治疗困局与破局之道，以期为临床实践提供参考。

EGFR突变NSCLC肝转移的治疗困局

肿瘤转移是造成肺癌患者死亡的最主要原因，其中肝脏是晚期NSCLC常见的转移部位之一。患者一旦出现肝转移，病情常迅速进展且缺乏有效治疗手段，与中枢神经系统转移或骨转移相比，肝转移患者的生存期最短，中位总生存期（mOS）仅约3个月（图1）^[1]。

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图1 NSCLC患者不同转移部位发生率及中位生存期

肺癌肝转移机制复杂且诱因未明：从癌细胞离开原发灶、侵入血液和淋巴系统到在肝内定植生长，涉及转移前生态位形成、微血管期、血管生成期及肿瘤生长期等多个环节的精细调控，而基因突变和基因表达改变起着重要作用^[2,3]。研究显示，与驱动基因阴性患者相比，EGFR阳性和ALK阳性肺癌患者更常发生肝转移^[4,5]。因此，EGFR突变晚期NSCLC并伴有肝转移的患者亟需针对性优化治疗策略。

EGFR突变NSCLC肝转移单一治疗的局限性

当前国内外权威指南尚未对肺癌肝转移提出针对性的治疗建议，其临床管理策略仍遵循晚期NSCLC的通用治疗原则，伴肝转移患者的临床需求远未被满足^[6,7]。多项研究证实，EGFR-TKI单药在肝转移患者中疗效显著受限。多中心回顾性研究显示，一线一代EGFR-TKIs治疗的EGFR突变伴肝转移患者中位无进展生存期（mPFS）（7.4个月 vs 11.8个月，HR=2.12，P=0.0003）与mOS（20.8个月 vs 30.6个月，HR=1.85，P=0.0190）均较无肝转移患者显著缩短^[8]；二代和三代EGFR-TKI一线治疗伴肝转移患者的PFS获益同样有限（图2）^{[9, 10]}。此外，一项多因素分析证实，肝转移是接受EGFR-TKI治疗的Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者预后不良的独立危险因素（HR=2.15，95%CI 1.23~3.77，P=0.007）^[11]，其高肿瘤负荷、肿瘤异质性及独特微环境可能共同削弱靶向治疗应答，因此，亟需针对此类人群探索新型治疗模式。

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图2 接受一代 -三代 EGFR-TKI 治疗 EGFR 突变 NSCLC 伴肝转移的 PFS 和 OS

EGFR突变NSCLC肝转移联合方案带来的突破

临床前研究提示，联合治疗策略有望通过协同促进肿瘤细胞凋亡、共同抑制EGFR及其下游信号通路激活，挑战EGFR-TKI单药在肝转移中的治疗困境^[12]。

抗血管生成联合方面，WJOG9717L（奥希替尼+贝伐珠单抗）与CTONG1706（吉非替尼+阿帕替尼）两项前瞻性研究的肝转移亚组均未达显著PFS获益^[13,14]；局部联合方面，NorthStar研究（奥希替尼联合局部巩固治疗）虽将mPFS延长至25.3个月（HR=0.66，P=0.025），但肝转移亚组获益尚不明确^[15,16]；化疗联合方面，FLAURA2研究肝转移亚组的mPFS（19.5个月 vs 11.1个月，HR=0.66，95%CI 0.41~1.07）与mOS（36.6个月和28.0个月，HR=0.66，95%CI 0.41~1.05）均未达显著差异，真实世界研究亦证实，肝脏的局部疗效中，EGFR-TKI联合化疗组肝脏特异性PFS与单药组同样无显著差异（20.0 vs 20.4个月，HR 0.96，95%CI 0.50–1.84；P = 0.895）^[17,18]。

基础研究显示，肝转移患者循环HGF水平显著升高（P=0.006），HGF/MET通路激活可诱导上皮-间充质转化（EMT），是导致肿瘤侵袭和耐药的关键机制^[19]；肝转移还可招募免疫抑制性巨噬细胞、诱导CD8+ T细胞凋亡，形成免疫抑制微环境^[20,21]。埃万妥单抗作为新型EGFR/c-MET双特异性抗体，通过抑制配体结合、促进受体降解及Fc段介导的免疫细胞活化（ADCC/ADCT）三重效应发挥抗肿瘤作用，并可显著增加CD8+ T细胞浸润及PD-1、IFNγ、TNFα表达，逆转免疫抑制状态，从机制层面直击肝转移治疗难点（图3）^[22-24]。

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图3 埃万妥单抗作用机制及其在肝转移患者中的潜在作用机制

MARIPOSA研究验证了埃万妥单抗联合兰泽替尼（第三代EGFR-TKI）的协同价值：中位随访37.8个月，联合组mOS尚未达到，但已具有统计学差异和临床意义的显著获益，且生存曲线呈现 “长拖尾” 效应，亚洲人群获益趋势更佳^[25,26]。在伴肝转移亚组中，联合方案mPFS达18.2个月，中位缓解持续时间（DoR）达16.7个月^[27,28]。PAPILLON研究亦显示，埃万妥联合方案组患者首次进展发生在腹腔脏器的占比仅5.2% ^[29]。此外，埃万妥单抗+兰泽替尼可显著降低获得性MET扩增和EGFR继发耐药突变的发生率^[30]，这可能是联合方案改善肝转移患者疗效的原因之一。

OrigAMI-1研究亦从跨瘤种角度印证了埃万妥单抗在伴肝转移人群中的治疗潜力，结果显示，埃万妥单抗联合FOLFOX或FOLFIRI在既往未接受过EGFR抑制剂治疗的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌伴肝转移患者中ORR达57%，mPFS为11.3个月，均优于总人群^[31]。

总结与展望

肝转移是EGFR突变晚期NSCLC预后最差的转移类型之一，EGFR-TKI单药及传统联合策略针对这类患者的疗效不理想。埃万妥单抗联合兰泽替尼在MARIPOSA研究肝转移亚组中mPFS达18.2个月，并从源头上降低MET扩增和EGFR继发耐药突变的发生，为肝转移患者带来了更持久的疾病控制和生存获益，有望改写这一高危人群的治疗格局。

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CRC Code:EM-212101

Approved Date:2026-10-27

责任编辑：肿瘤资讯-LML
排版编辑：肿瘤资讯-Zika

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