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【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第22期）陈丽娟教授：卡非佐米联合Mezid为“抗CD38和来那度胺经治”RRMM带来治疗新选择

10月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

The Lancet｜Mezigdomide联合卡非佐米和地塞米松（MeziKd）对比卡非佐米联合地塞米松（Kd）治疗RRMM｜Meletios A Dimopoulos, et al.｜IF=109.0

对于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，抗CD38抗体和来那度胺已广泛用于一线及早期治疗。随之而来的临床难题是，越来越多患者在第一次复发时就已暴露于这两类药物，甚至已经对其中一种或两种药物耐药，后续可选方案受到明显限制。

Mezigdomide是一种口服cereblon E3泛素连接酶调节剂（CELMoD），可促进Ikaros和Aiolos快速、充分降解，从而增强骨髓瘤细胞杀伤和免疫刺激活性。早期研究提示，Mezigdomide联合卡非佐米和地塞米松（MeziKd）具有抗骨髓瘤活性。

卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制剂，是本研究两组共同的治疗骨架。SUCCESSOR-2选择卡非佐米联合地塞米松（Kd）作为对照方案，既体现了Kd在早期复发RRMM中的临床相关性，也使研究能够更清晰地评价：在一个有效且已被临床采用的卡非佐米基础方案上，加入Mezigdomide能否进一步提升疾病控制。

《The Lancet》在线发表的SUCCESSOR-2研究，首次在全部既往接受过抗CD38抗体和来那度胺的RRMM人群中，以III期随机对照方式比较MeziKd与Kd。结果显示，MeziKd显著延长PFS并提高深度缓解比例，为早至第一次复发阶段的治疗提供了新的前瞻性证据。

研究设计

SUCCESSOR-2是一项III期、多中心、开放标签、随机对照研究，在26个国家的160个医院研究中心开展，采用两阶段设计。第一阶段随机接受Mezigdomide 0.3 mg、0.6 mg或1.0 mg联合卡非佐米和地塞米松，或接受Kd；依据整体数据确定第二阶段推荐剂量。第二阶段按3:2随机至Mezigdomide 1.0 mg联合Kd或Kd。

主要终点：独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）。

关键次要终点：总生存期（OS）；其他终点包括第二次无进展生存期（PFS2）、总缓解率（ORR）、≥非常好的部分缓解（≥VGPR）、≥完全缓解（≥CR）、微小残留病灶（MRD）阴性、缓解持续时间（DOR）、生活质量和安全性。

确认性分析共纳入479例患者，其中MeziKd组288例，Kd组191例。患者中位年龄68岁，既往治疗中位线数为2线；86%对抗CD38抗体耐药，76%对来那度胺耐药，93%对最后一线治疗耐药。

研究结果

MeziKd显著延长PFS，疾病进展或死亡风险降低52%

中位随访10.6个月时，MeziKd组中位PFS为18.0个月（95% CI 14.5-22.1），Kd组为8.3个月（95% CI 5.6-10.7）；HR=0.48（95% CI 0.36-0.63，p<0.0001）。

PFS获益在多个预设亚组中整体一致，包括高危细胞遗传学、软组织浆细胞瘤、抗CD38抗体耐药、来那度胺耐药、年龄≥75岁及既往治疗>2线患者。既往仅接受1线治疗的亚组中，MeziKd组中位PFS尚未达到。

MeziKd提高总体缓解率，并带来更深缓解

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两组中位至缓解时间均为1.1个月。由此看，增加Mezigdomide后，主要改善的是缓解比例、缓解深度和疾病控制持续时间，而不是首次缓解速度。

PFS2同步改善，OS数据尚未成熟

MeziKd组中位PFS2为23.6个月（95% CI 18.2-未达到），Kd组为13.0个月（95% CI 10.8-18.1），HR=0.53（95% CI 0.39-0.72）。

中期分析时，MeziKd组死亡比例为22%，Kd组为27%；OS HR=0.79（95% CI 0.54-1.15）。由于随访时间较短、OS数据尚未成熟，目前不能认定已证实OS获益。

疗效获益伴随更高的血液学毒性和感染风险

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中性粒细胞减少是MeziKd最突出的高级别AE。论文将其与Ikaros降解导致的可逆性中性粒细胞成熟停滞联系起来，认为其属于Mezigdomide已知的靶向作用相关效应。

感染是另一项需要重点管理的风险。MeziKd组所有级别及3/4级感染均高于Kd组，最常见3/4级感染为肺炎。值得注意的是，并非所有感染均与高级别中性粒细胞减少同时发生，因此感染风险管理不能仅依赖中性粒细胞计数。

尽管MeziKd高级别AE更多，两组治疗期间EORTC QLQ-C30和QLQ-MY20评估的健康相关生活质量整体保持稳定。

研究启示

SUCCESSOR-2的临床价值主要体现在三个方面：

研究对象高度贴近当前早期复发临床现实：所有患者均既往接受过抗CD38抗体和来那度胺，多数已对这两类药物耐药。

MeziKd不仅改善PFS，也显著提高ORR、≥VGPR和≥CR，体现出更强的疾病控制和更深缓解。

获益伴随明确的安全性代价，尤其是中性粒细胞减少和感染，因此方案价值必须与主动预防、密切监测、剂量调整及支持治疗结合评估。

专家点评

SUCCESSOR-2为“抗CD38抗体和来那度胺经治”这一日益常见的RRMM人群提供了具有针对性的III期证据。其最具说服力的结果，是MeziKd将中位PFS从8.3个月延长至18.0个月，同时使ORR从53%提高至80%、≥CR从9%提高至27%。这说明Mezigdomide在既往来那度胺暴露甚至耐药背景下仍可带来明显增益，也支持CELMoD与传统IMiD之间存在具有临床意义的差异化活性。

从治疗定位看，MeziKd的意义不仅是“在Kd基础上增加一个药物”，更在于它为早期复发、双重暴露或双重耐药患者提供了一个非抗CD38、非来那度胺的差异化方案。亚组中第一次复发患者的PFS信号尤其值得关注，但该结果仍属于亚组分析，不能替代总体人群主要终点。

从风险获益角度看，MeziKd并不是一个低毒方案。3/4级中性粒细胞减少达到61%，3/4级感染达到34%，SAE达到65%。因此，临床决策不能只关注PFS和缓解深度，还应考虑患者基础骨髓储备、既往感染史、合并症、依从性以及医疗机构是否具备持续监测和支持治疗能力。

从联合方案角度看，卡非佐米提供了成熟的蛋白酶体抑制治疗骨架，能够与Mezigdomide形成机制互补；Mezigdomide则通过CELMoD机制增加免疫调节和直接抗骨髓瘤活性。两种差异化机制在MeziKd中的结合，是本研究获得更深缓解和更长PFS的重要方案基础。

与CAR-T或双特异性抗体相比，SUCCESSOR-2并非头对头研究，不能进行疗效优劣判断。MeziKd由口服Mezigdomide、静脉卡非佐米和口服或静脉地塞米松构成，作者强调其门诊实施潜力；但其较高的血液学毒性和感染风险意味着，“可实施”仍以完善的风险管理为前提。

综上，MeziKd相较Kd在抗CD38抗体和来那度胺均经治的RRMM患者中显著改善PFS、ORR和深度缓解，为早至第一次复发阶段提供了新的III期证据。SUCCESSOR-2所呈现的是一个以卡非佐米为成熟骨架、由Mezigdomide进一步增强疗效，同时需要高质量风险管理的治疗方案。

专家简历

陈丽娟

江苏省人民医院

江苏省人民医院大内科副主任、主任医师、教授
亚洲骨髓瘤工作组成员
CSCO骨髓瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤血液专业委员会委员
中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病学组委员
江苏省老年医学会血液学专委会主任委员
专业方向：浆细胞疾病

参考文献

Dimopoulos MA, et al. The Lancet. Published online June 14, 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01088-3.

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