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甲状腺乳头状癌临床病理特征与 BRAF V600E 突变的关联：荟萃分析与系统综述[1]
Association between Clinicopathological Features and BRAF V600E Mutation in Papillary Thyroid Carcinoma: A Meta-Analysis and Systematic Revie
引言：BRAF V600E 突变与甲状腺乳头状癌（PTC）临床病理特征之间的关联仍存在争议。本研究旨在通过荟萃分析（Meta-analysis）探讨其预后价值。
方法：我们系统检索了 PubMed、Cochrane Library、Embase 和 Web of Science 数据库，查找 2025 年 6 月 1 日前发表的相关研究。使用合并比值比（OR）及 95% 置信区间（CI）作为效应量，并使用 R 4.4.2 软件进行分析。
结果：共纳入 26 项研究（2010–2024），涉及 13,999 名患者。BRAF V600E 突变与包膜侵犯（OR = 1.80, 95% CI: 1.16–2.78）和甲状腺外扩展（OR = 1.62, 95% CI: 1.36–1.94）呈显著正相关，而与合并桥本甲状腺炎（OR = 0.55, 95% CI: 0.32–0.94）呈负相关。性别存在临界关联的趋向，男性患者携带 BRAF V600E 突变的可能性更高（OR = 1.26, 95% CI: 1.10–1.44, p = 0.0525），而与年龄、肿瘤大小、多灶性、中央区或侧颈淋巴结转移均无显著关联。
结论：BRAF V600E 突变与 PTC 的特定临床病理特征相关，可作为潜在的预后预测因子。
甲状腺乳头状癌（PTC）预后总体良好，但约10%–15%的患者会出现复发、远处转移或放射性碘（RAI）难治，这部分患者的治疗仍是临床难点。BRAF V600E 是 PTC 最高频的驱动突变，其作为可干预的治疗靶点已无争议，但作为临床病理特征与预后风险标签的预测价值，长期以来却结论不一。Fu 等发表于 Oncology 的这项荟萃分析，为这一争议提供了目前样本量最大的证据之一。
本研究严格遵循 PRISMA 规范并在 PROSPERO 注册（CRD420251005679），最终纳入 26 项病例对照研究、共 13 999 例 PTC 患者（2010–2024 年），质量以中高等级为主。结果显示，BRAF V600E 突变与包膜侵犯（OR 1.80，95% CI 1.16–2.78）和甲状腺外扩展（OR 1.62，95% CI 1.36–1.94）呈显著正相关，与合并桥本甲状腺炎（OR 0.55，95% CI 0.32–0.94）负相关；男性携带突变的比例更高（OR 1.26，p = 0.0525，临界趋势），而与年龄、肿瘤大小、多灶性及中央区/侧颈淋巴结转移无显著关联。这一结果的价值在于“分层”而非“夸大”：BRAF V600E 所提示的侵袭性更多体现在局部侵犯这一病理维度，而非肿瘤负荷或淋巴结转移广度。这提示我们，该突变更适合用于识别局部侵袭风险偏高、可能需要更积极外科处理或强化随访的患者，而非作为独立的复发预测因子。
更值得关注的是，随着 D+T 方案的 III 期证据成熟，BRAF V600E 已从病理特征标志物正式升级为可用药靶点。全球 III 期随机双盲安慰剂对照研究（NCT04940052）纳入既往 1–2 线 VEGFR-TKI 治疗失败的 BRAF V600E 阳性、RAI 难治性局部晚期/转移性分化型甲状腺癌患者，按 2∶1 随机接受达拉非尼 150 mg 每日两次联合曲美替尼 2 mg 每日一次或安慰剂。共 153 例入组（亚洲人群占 86%，中国患者超半数）。在主要终点上，D+T 组中位无进展生存期（mPFS）达 12.8 个月，显著优于安慰剂组的 3.7 个月，疾病进展或死亡风险降低 62%（HR 0.38，95% CI 0.25–0.57，p < 0.0001）；客观缓解率（ORR）为 57.4%，安慰剂组仅 3.8%，疾病控制率达 88.1%。中期总生存分析显示获益趋势（HR 0.66，95% CI 0.36–1.19，p = 0.083），安全性与既往已知特征一致，未出现新的安全信号[2]。该研究的高级别循证直接推动了 D+T 在我国的适应证获批，也促使“先检测、后治疗”成为难治性 DTC 的诊疗共识。
综合来看，BRAF V600E 在甲状腺癌中的角色正在发生双重转变：一方面，如本荟萃分析所示，它是识别局部侵袭特征、辅助手术决策和随访分层的重要分子标签；另一方面，基于 III 期研究的确定性疗效，它已成为 RAI 难治、VEGFR-TKI 治疗失败后患者实现精准治疗的关键靶点。
未来仍有三点值得深入探索：其一，BRAF 抑制剂联合 RAI 再分化治疗能否使更多患者重获 RAI 摄取，仍需前瞻性验证；其二，针对 BRAF 抑制剂耐药机制（如 MAPK 通路再激活、替代通路激活）的联合策略亟待突破；其三，应建立基于分子分型的全程管理体系，实现“检测—分层—靶向治疗—随访”的闭环。BRAF V600E等靶点 正在让甲状腺癌在经典病理诊断之外，叠加了一层分子维度的精准分层，而这正是精准肿瘤学在甲状腺癌领域最生动的实践。
BRAF 抑制剂或 BRAF/MEK 抑制剂治疗 BRAF V600E 突变转移性分化型甲状腺癌患
BRAF inhibitor or BRAF/MEK inhibitor treatment for patients with metastatic BRAF V600E mutated differentiated thyroid cancer[3]
Inbar Finkel, et al
Arch Endocrinol Metab
IF=1.8
目的：本研究旨在证实 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂在晚期甲状腺癌患者中的真实世界疗效。
研究对象与方法：本回顾性研究纳入 10 例携带 BRAF V600E 突变、放射性碘（RAI）抵抗的转移性甲状腺癌患者，分别接受达拉非尼单药（BRAF 抑制剂）或达拉非尼联合曲美替尼（BRAF+MEK 抑制剂）治疗。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。
结果：患者中位年龄 68 岁，男性占 60%，所有患者均为进展性 BRAF V600E 突变、放射性碘抵抗的乳头状甲状腺癌（PTC）。70% 的患者既往接受过多激酶抑制剂治疗。1 例（10%）患者接受 BRAF 抑制剂单药治疗，9 例（90%）患者接受 BRAF 联合 MEK 抑制剂方案。治疗后，2 例（20%）患者达完全缓解，5 例（50%）患者达部分缓解，1 例（10%）患者疾病稳定，1 例（10%）患者疾病进展；客观缓解率（完全缓解 + 部分缓解）为 70%。患者 6、12、18、24 个月无进展生存率（PFS）分别为 70%、40%、30%、30%；12 个月总生存率（OS）为 90%。
结论：达拉非尼联合曲美替尼耐受性良好，即使作为二线治疗，也可为携带 BRAF V600E 突变、放射性碘抵抗的转移性进展期甲状腺癌患者带来显著临床获益，获得可观的无进展生存与持续总生存。
BRAF V600E 是分化型甲状腺癌（DTC）最关键的驱动基因突变，其持续激活 MAPK信号通路，既促进肿瘤增殖、侵袭与转移，又下调甲状腺细胞钠碘转运体（NIS）表达，导致碘摄取功能丧失，是碘难治性（RAI-R）DTC 形成的重要分子基础。长期以来对RAIR-DTC 的治疗主要依赖仑伐替尼等多激酶抑制剂，此类药物耐药后缺乏有效治疗手段，临床亟需更具针对性的治疗策略。
该单中心回顾性真实世界研究针对这一临床痛点，评估 BRAF 抑制剂单药或 BRAF 联合 MEK 抑制剂对 BRAF V600E 突变转移性 DTC 的疗效。研究纳入 10 例进展性碘难治转移性乳头状甲状腺癌（PTC）患者，其中 1 例采用达拉非尼单药，9 例采用达拉非尼联合曲美替尼。结果显示，客观缓解率（ORR）达 70%，6、12、24 个月无进展生存率分别为 70%、40%、30%，12 个月总生存率高达 90%。安全性方面，治疗相关不良反应以发热、皮疹、乏力为主，40% 患者出现≥3 级不良反应，20% 因不良反应停药，整体耐受性可接受，为经过多线治疗后难治人群的缩瘤与生存获益提供了真实世界证据。
最近发表在lancet oncology上的一项国际多中心 Ⅲ 期随机、双盲、安慰剂对照研究[2]，进一步夯实了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变RAIR-DTC经治患者中的治疗价值。该研究共纳入 153 例 BRAF V600E 突变碘难治性分化型甲状腺癌患者，所有受试者既往接受 1-2 种 VEGFR-TKI 治疗后疾病进展，以 2∶1 比例随机分入达拉非尼联合曲美替尼治疗组与安慰剂对照组。研究结果表明，联合治疗组中位无进展生存期（PFS）可达 12.8 个月，显著高于安慰剂组的 3.7 个月，疾病进展或死亡风险降低约 62%；联合组客观缓解率（ORR）为 57%，而安慰剂组仅 4%。研究全程未发现超出既往认知的新增安全风险，为双靶方案的适应症获批提供了关键高级别证据，推动碘难治 DTC 的治疗模式由单纯非选择性抗血管生成治疗，转向以驱动基因检测为基础的精准靶向治疗新格局。该真实世界队列 与III期临床研究在生存获益趋势上基本一致，且均提示在 VEGFR-TKI 治疗失败后的后线人群，达拉非尼联合曲美替尼仍能带来稳定且可观的肿瘤缓解与生存获益。
基于现有证据，权威指南普遍建议对转移性 DTC 应常规开展 BRAF V600E 分子检测，对碘难治且 VEGFR-TKI 治疗失败的 BRAF V600E 阳性患者，优先选用达拉非尼联合曲美替尼双靶方案[4]。未来仍需更大样本、多中心真实世界队列，进一步明确双靶治疗的最佳介入时机、与放射性碘再分化治疗的联合策略及耐药后的序贯方案，从而完善 BRAF 突变碘难治分化型甲状腺癌的全程管理路径。
[1] Fu T, et al. Oncology. 2026 May 19:1-14.
[2] Gao M, Lancet Oncol. 2026 Aug;27(8):994-1003.
[3] Finkel I, et al. Arch Endocrinol Metab. 2025 Oct 31;69(6):e250127.
[4] 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会,等.中华普通外科杂志,2026,41(06)：476-485.
审批码TA10074682-146966，有效期为2026-10-20至2027-10-19，资科过期，视同作废
排版编辑：Joon
苏公网安备32059002004080号
