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多线治疗后仍有缓解机会：FRα靶向ADC Sofe-M公布卵巢癌Ⅰ期研究结果

10月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

铂耐药卵巢癌患者在多线治疗后可选择的有效方案有限，叶酸受体α（FRα）靶向抗体药物偶联物（ADC）为治疗带来了新方向，但如何扩大获益人群仍是重要问题。Annals of Oncology发表论文报告了sofetabart mipitecan（Sofe-M）首次人体Ⅰ期研究结果：在既往接受中位5线治疗的高级别卵巢癌患者中，该药显示出初步抗肿瘤活性，低FRα表达人群及既往接受同靶点ADC者中也观察到缓解。

不限FRα表达入组，在充分经治人群中探索剂量

Sofe-M是一款FRα靶向ADC，通过可裂解的亲水性连接子，将人源化抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Exatecan连接，药物抗体比（DAR）为8。其设计旨在提高循环稳定性、减少载荷提前释放，并探索不同FRα表达水平患者中的治疗潜力。

这项开放标签、多中心Ⅰ期研究（NCT06400472）包含剂量递增、剂量优化及疾病特异性扩展队列。本研究仅纳入前两个阶段的105例复发性高级别卵巢癌患者，分别来自美国、西班牙、法国、日本等7个国家，其中45例进入剂量递增队列，60例进入随机剂量优化队列。
入组患者须年满18岁，经组织学确诊为卵巢上皮癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0～1分，骨髓、肝肾功能充分，且无未控制的合并症。研究不限制入组人群的FRα表达水平，允许癌肉瘤患者参加，但剂量优化阶段排除黏液性癌、透明细胞癌以及活动性中枢神经系统受累患者。

实际入组人群的中位年龄为63岁，98.1%为铂耐药疾病，96.2%为高级别浆液性癌。既往系统治疗中位数为5线，，87.6%接受过贝伐珠单抗，67.6%接受过PARP抑制剂，18.1%接受过索米妥昔单抗（MIRV）。

Sofe-M每3周静脉给药一次，持续至确认疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。研究共探索了2、3、4和6 mg/kg四个剂量水平，各剂量组分别纳入35、17、39和14例患者。其中，剂量优化阶段的患者按1∶1∶1随机分配至2、4或6 mg/kg组，3 mg/kg组为同期增设的非随机队列。研究主要目的是评价剂量限制性毒性和安全性，确定最大耐受剂量及Ⅲ期推荐剂量，次要目标为研究者依据RECIST 1.1评估的疗效。

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图1.患者筛选流程图

总体缓解率50.5%，低表达及既往MIRV治疗者中均见活性

截至2026年3月5日，105例患者的确认客观缓解率（ORR）为50.5%（95%CI 40.5%～60.4%），包括5例完全缓解和48例部分缓解，疾病控制率为80.0%（95% CI 71.1%～87.2%）。首次影像评估前停药者按未缓解计入分析，避免了仅统计完成复查患者可能造成的偏倚。

缓解不仅体现在肿瘤缩小，也呈现出一定持续性。中位至缓解时间为2.1个月，与首次计划影像评估时间接近。无进展生存期（PFS）中位随访12.9个月时，中位PFS为8.1个月（95% CI 6.4～8.5）；缓解持续时间（DOR）中位随访10.6个月时，中位DOR为9.1个月（95% CI 6.4～11.4）。数据截止时，53例缓解患者中仍有19例继续治疗，缓解持续性尚需进一步随访。

不同FRα表达人群中的结果，是本研究的重要观察。研究采用中央免疫组化检测，至少75%的活肿瘤细胞呈中等（2+）和/或强（3+）染色，判定为FRα高表达。54例未达到这一阈值的患者，ORR为44.4%（95% CI 30.9%～58.6%），中位PFS为7.6个月（95% CI 6.0～8.3）；46例高表达患者相应为56.5%（95% CI 41.1%～71.1%）和8.3个月（95% CI 6.8～11.0）。其中，2+/3+染色细胞比例仅为0～24%的25例患者，仍有10例获得缓解。

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图 2 不同剂量水平及 FRα 表达的抗肿瘤活性

既往接受MIRV的19例患者中，确认ORR为57.9%（95% CI 33.5%～79.7%），中位PFS为7.8个月（95% CI 6.1～11.5）。这提示同靶点ADC治疗后仍可能存在后续治疗机会，但不能据此确立最佳序贯方案。该亚组样本量较小，且79%的FRα检测采用MIRV治疗前的存档组织，无法判断既往治疗对靶点表达的影响。

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图3.PFS和DOR的Kaplan-Meier曲线

血液学毒性与肺部风险需关注，3 mg/kg成为推荐剂量

全部105例患者的中位治疗时间为6.4个月。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为99.0%，其中≥3级为59.0%，与治疗相关的不良事件（TRAE）发生率为96.2%，其中≥3级为42.9%。

常见TEAE包括恶心、疲乏、贫血、呕吐，以及腹泻和中性粒细胞减少，≥3级TEAE主要为贫血和中性粒细胞减少，发生率分别为24.8%和23.8%。从治疗相关性看，3级贫血发生率为21.9%，3级和4级中性粒细胞减少分别为16.2%和6.7%。共有28.6%的患者因贫血接受输血，提示血象监测和支持治疗仍是管理重点。

肺部毒性同样不能忽视。12例患者发生肺炎或间质性肺病，发生率为11.4%，其中1级6例、2级4例、3级2例，无4～5级事件。眼部和神经毒性相对较轻：未观察到角膜病变，视物模糊和干眼均为1～2级。周围神经病变发生率为7.6%，也均为1～2级。因TEAE减量和停药的比例分别为27.6%和10.5%，因TRAE停药的比例为7.6%。
剂量选择体现了疗效与耐受性的权衡。3 mg/kg与4 mg/kg的ORR分别为58.8%（95% CI 32.9%～81.6%）和59.0%（95% CI 42.1%～74.4%），但≥3级TRAE发生率分别为35.3%和56.4%，因TEAE减量的比例分别为23.5%和41.0%。6 mg/kg虽未使研究正式达到最大耐受剂量，但血液学毒性较重，未继续探索。综合安全性、疗效及药代动力学分析，研究最终选择3 mg/kg、每3周一次作为Ⅲ期推荐剂量。

总结与临床启示

Sofe-M在既往接受过多线治疗的高级别卵巢癌患者中显示出初步抗肿瘤活性，研究人群主要为铂耐药患者，其疗效仍需进一步验证，也为FRα非高表达及既往接受MIRV治疗的人群提供了研究方向。本研究是一项无标准治疗对照的Ⅰ期研究，各亚组规模有限，DOR及长期安全性尚未充分成熟，现阶段不能据此认定其优于现有方案，也不能认为FRα检测可以省略。后续研究需重点验证3 mg/kg推荐剂量的获益与风险，并关注骨髓抑制、肺部毒性及治疗相关感染。已启动的Ⅲ期FRAmework-01研究将进一步评估Sofe-M单药用于铂耐药疾病，以及联合贝伐珠单抗用于铂敏感疾病的价值。

参考文献

Ray-Coquard I, O'Malley DM, Oaknin A, et al. Sofetabart mipitecan, an antibody drug conjugate targeting folate receptor alpha, in high grade ovarian cancer: Results from the first-in-human phase 1 study. Ann Oncol. 2026 Oct 8:S0923-7534(26)06781-5. doi: 10.1016/j.annonc.2026.10.001.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
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