未达主要终点，却锁定获益人群：CD47靶向evorpacept治疗HER2阳性胃癌的精准转机

CD47是广泛表达于细胞表面的跨膜蛋白，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，传递抗吞噬信号，使细胞免于被固有免疫系统清除。多种肿瘤通过上调CD47逃避巨噬细胞吞噬，且高CD47表达在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤中是不良预后因素。

阻断CD47–SIRPα相互作用可解除抗吞噬信号，从而促进抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）。然而，单独阻断该通路不足以产生最大抗肿瘤活性，巨噬细胞还需要通过Fcγ受体结合获得来自肿瘤靶向抗体的促吞噬信号。evorpacept为高亲和力的SIRPα-Fc融合蛋白，其N端D1结构域与一段经改造的失活人IgG1 Fc段连接。失活Fc的设计旨在规避既往CD47抗体（如已终止开发的magrolimab）所致的脱靶血液学毒性，而促吞噬信号由联用的肿瘤靶向抗体（此处为曲妥珠单抗）提供。

ASPEN-06为国际多中心、开放标签、随机II/III期研究的II期部分，在10个国家49家中心入组127例既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性晚期或转移性胃/GEJ腺癌患者，按1∶1随机分配至evorpacept联合TRP组（n=63）或单用TRP组（n=64）。中位年龄64岁，82.7%为IHC3+，73.2%作为二线治疗。研究设定两个主要目标：其一，evorpacept联合TRP的研究者评估客观缓解率（ORR）显著超过30%的历史对照（雷莫西尤单抗/紫杉醇）；其二，联合组相对内部TRP对照组的ORR提升达到预设幅度（ITT人群≥8%，新鲜活检HER2阳性亚组≥9.7%）。

在ITT人群中，evorpacept联合TRP的研究者评估ORR为40.3%，TRP单药为26.6%；在以治疗后“新鲜活检”确认HER2阳性的亚组中，两者分别为54.8%与23.1%。两组ORR差值（ITT 13.7%，新鲜活检亚组31.7%）均超过预设阈值，证明evorpacept的加入带来了具有临床意义的贡献，满足了第二个主要目标。

然而，在与30%历史基准的比较中，ITT人群（ORR 40.3%, P=0.0949，单侧）与新鲜活检HER2阳性亚组（ORR 54.8%, P=0.030，单侧）均未跨过单侧α=0.025的预设统计学标准，因此第一个主要目标未达成。

缓解持久性的差异较为显著：中位缓解持续时间（DOR）联合组为15.7个月，对照组为7.6个月。中位无进展生存期（PFS）在新鲜活检亚组为9.0个月对7.4个月；总生存期（OS）数据尚未成熟，两组总体相近（ITT人群HR 1.07）。盲法独立中心评估结果与研究者评估一致。

基于“HER2与CD47两个靶点均充分表达时ADCP机制方能最大化”的假设，研究者开展了事后生物标志物分析。在既往抗HER2治疗后仍保持HER2阳性（经新鲜活检或ctDNA中ERBB2基因扩增确认）且CD47高表达（≥5%肿瘤细胞呈膜IHC3+染色）的患者中，evorpacept联合TRP的ORR为63.6%，对照组为23.1%；中位DOR为25.5个月对8.4个月；PFS风险比为0.38（95% CI 0.17~0.84；中位19.5个月对7.0个月）。

相反，在CD47低表达（＜5%）或未保持HER2阳性的患者中，加用evorpacept未见获益；CD47低表达亚组的PFS（HR 1.48）与OS（HR 1.74）趋势甚至略倾向于单用TRP。交互检验中PFS与OS的未校正P值分别为0.006与0.039。这些结果提示CD47表达水平可能是evorpacept疗效的预测性生物标志物，而非既往认为无需患者筛选的泛靶点，但需注意阈值在同一数据集内推导与验证存在过拟合风险。

两组任意级别及≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率总体相似。联合组血液学毒性更常见，包括中性粒细胞减少（任意级别69.8%对55.6%；≥3级55.6%对39.7%）和贫血（58.7%对38.1%）。但发热性中性粒细胞减少未增加（联合组3.2%对对照组7.9%），各组分药物的治疗中止率相当。作者指出，这是首个在实体瘤中同时证明CD47–SIRPα抑制具备临床活性与可控安全性的随机研究，支持失活Fc设计在改善耐受性方面的理论依据。

尽管疗效信号积极，ASPEN-06因战略原因未进入III期。主要局限包括开放标签设计、各亚组样本量有限、接受新鲜活检确认HER2状态的患者比例偏低、以ctDNA探索性界定HER2状态，以及CD47分析的事后性质与过拟合风险。

在德曲妥珠单抗（T-DXd）已成为晚期胃/GEJ癌二线标准的背景下，evorpacept的后续开发可能更适用于更早线治疗，或与新一代Fc功能完整的HER2靶向抗体（如泽尼达妥单抗）联用，以及拓展至HER2阳性乳腺癌等其他适应证。作者强调，基于CD47高表达与保持HER2阳性进行前瞻性患者筛选的更大规模对照研究值得推进。

综上，ASPEN-06虽未满足与历史对照比较的主要终点，但明确提示在经严格生物标志物筛选的人群中，靶向CD47–SIRPα轴以增强ADCP具备临床价值，其核心在于对CD47表达与保留HER2阳性双重特征的前瞻性患者选择。