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2026 WCLC | CYP3A4增效策略能否改写奥希替尼给药频次？CAROL试验初步结果

09月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，一项由印度研究者Pawan Kumar Singh开展的开放标签、随机药代动力学（PK）研究——CAROL试验（“Rohtak方案”，注册号CTRI/2025/07/090989）在2026年世界肺癌大会（WCLC）上以壁报形式公布（摘要号EP12.01）。该研究在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，先以超生物利用度伊曲康唑130mg每日两次诱导CYP3A4抑制，再降低奥希替尼给药频率。结合研究结果，研究者认为，40mg EOD方案有望成为具成本节约潜力的给药策略，值得在更大规模的PK-PD与疗效研究中进一步验证。

背景：费用壁垒待解，CYP3A4增效或可支撑奥希替尼减频给药

奥希替尼（osimertinib）是EGFR突变晚期NSCLC的标准治疗药物，每日80mg的给药方案可提供持续的治疗性药物暴露。然而，高昂的治疗费用始终是药物可及性的主要障碍，在印度等中低收入国家和地区尤为突出。从药代动力学角度看，奥希替尼在体内主要经CYP3A4酶代谢，理论上，通过CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑）提高其系统暴露后，有可能在不损失疗效暴露的前提下降低奥希替尼本身的给药频率。基于此，研究者提出假设：药代动力学“增效”策略（pharmacokinetic boosting）或可允许更低频次的奥希替尼给药，同时维持足够的系统暴露，从而显著降低治疗成本。

方法：伊曲康唑预处理后的四组奥希替尼减频PK设计

CAROL试验是一项开放标签、随机的药代动力学研究，采用Ⅰ期3+3剂量递增框架设计。研究共筛查14例患者，最终12例随机分组，形成4个给药组，每组3例：80mg隔日一次（EOD）组、80mg每三日一次（Q3D）组、40mg EOD组与40mg Q3D组。所有患者先接受超生物利用度伊曲康唑130mg每日两次、连续7天，以充分抑制CYP3A4活性；第8天开始奥希替尼治疗，奥希替尼治疗满7天后进行PK评估。PK终点包括：AUC_0-24（0-24小时药时曲线下面积）、谷浓度（C-trough），以及基于LC-MS（液相色谱-质谱联用）测定的血浆药物浓度。

入组标准为：确诊EGFR突变NSCLC的成人患者、ECOG PS评分＜2、具有可测量或可评估病灶、器官功能充分，并签署知情同意书。排除标准包括：对伊曲康唑或奥希替尼存在禁忌或超敏、显著的肝功能或心功能不全、合并具有临床意义的CYP3A4药物相互作用、妊娠或哺乳期，以及无法依从研究流程者。

结果：隔日给药暴露达标，每三日给药暴露不足

1.基线特征与早期疗效信号：每组仅3例，ORR为探索性信号

四组患者基线特征如表1所示。各组基线存在一定不均衡：80mg EOD组平均年龄47.7岁，其余三组为55.7～62.0岁；女性比例在80mg EOD组为33%，其余三组均为100%；Ⅳ期疾病比例在80mg EOD组与40mg Q3D组为33%～66.7%，在80mg Q3D组与40mg EOD组均为100%；约三分之一到三分之二的患者以奥希替尼作为二线治疗；除40mg Q3D组外，各组均有约三分之一患者合并脑转移。

表1. 四组患者基线特征与客观缓解率（每组n=3，组间基线不均衡）

特征	80mg EOD（n=3）	80mg Q3D（n=3）	40mg EOD（n=3）	40mg Q3D（n=3）
平均年龄，岁	47.7	55.7	62.0	61.0
女性，%	33	100	100	100
Ⅳ期，%	66.7	100	100	33
奥希替尼作为二线治疗，%	66.6	66.6	33	66.6
脑转移，%	33	33	33	0
ORR，%	66.7	100	66.7	100

在这一极小样本的探索性人群中，四组的客观缓解率（ORR）分别为66.7%、100%、66.7%与100%，提示降低给药频率后仍可观察到抗肿瘤活性；但每组仅3例患者，该数据仅为信号生成性质，不能支持任何疗效结论。

2.药代动力学：80mg与40mg隔日给药维持暴露，40mg每三日暴露不足

PK评估（表2）显示：80mg EOD组与80mg Q3D组的AUC_0-24分别达1994.6 ng·h/mL与2073.9 ng·h/mL，谷浓度分别为93.1 ng/mL与110.7 ng/mL，提示在CYP3A4被充分抑制的背景下，将每日80mg减至隔日甚至每三日给药，仍可维持与标准给药相当量级的系统暴露。40mg EOD组的AUC_0-24为1151.8 ng·h/mL、谷浓度为79.2 ng/mL，谷浓度与80mg EOD组（93.1 ng/mL）处于同一数量级，暴露水平具有治疗意义。相比之下，40mg Q3D组的AUC_0-24仅675.6 ng·h/mL、谷浓度41.0 ng/mL，为四组中最低，被研究者判定为暴露不足（suboptimal exposure）。

表2. 四组奥希替尼AUC0-24与谷浓度比较

PK参数	80mg EOD	80mg Q3D	40mg EOD	40mg Q3D
AUC_0-24，ng·h/mL	1994.6	2073.9	1151.8	675.6
谷浓度（C-trough），ng/mL	93.1	110.7	79.2	41.0

3.安全性：壁报未报告不良事件，风险仅由入排标准前置控制

本壁报未报告专门的不良事件发生率数据。从研究设计看，方案已通过入排标准对安全性风险进行了前置控制：要求器官功能充分，排除显著肝功能或心功能不全、对伊曲康唑或奥希替尼存在禁忌或超敏、以及合并具有临床意义的CYP3A4药物相互作用的患者。需要指出，伊曲康唑与奥希替尼均为存在潜在药物相互作用风险的药物，该“增效减频”策略的整体安全性和耐受性尚缺乏系统评估，有待后续研究明确。

小结：40mg隔日方案现成本节约前景，仍需大规模PK-PD验证

CAROL试验的结果提示，伊曲康唑介导的CYP3A4抑制可显著提高奥希替尼的系统暴露，使降低给药频率成为可能：80mg EOD、80mg Q3D乃至40mg EOD在PK层面均维持了有治疗意义的暴露，仅40mg Q3D暴露不足。其中，40mg EOD方案因谷浓度与80mg减频方案处于同一数量级，被研究者视为最具前景的成本节约方案。若该策略最终得到验证，对于治疗费用负担沉重的中低收入地区患者，或可显著提升奥希替尼的可及性——这亦是该研究被称为“Rohtak方案”的现实背景。

但必须强调本研究的多重局限性：其一，样本量极小，每组仅3例，组间基线特征不均衡，任何PK或疗效数据均属探索性质；其二，研究为开放标签设计，缺乏标准每日给药的同期对照组，无法直接量化减频方案与标准方案的暴露差异及临床转归差异；其三，壁报未报告系统性安全性与耐受性数据，伊曲康唑长期联用的安全性、以及暴露-毒性关系均未确立；其四，ORR等疗效终点并非研究主要目的，样本量亦不支持疗效推断；其五，本研究为会议壁报，属摘要级证据，未经同行评议。此外，该策略还面临实际应用层面的挑战：CYP3A4抑制的个体间变异、伊曲康唑本身的吸收与耐受问题、以及给药方案复杂化带来的依从性风险，均需在更大规模的PK-PD与疗效验证研究中系统评估。

总体而言，CAROL试验为“药代动力学增效以降低靶向治疗成本”这一思路提供了初步的可行性信号。未来需要更大样本、设有标准给药对照的前瞻性研究，明确减频方案的有效暴露阈值、疗效与安全性边界。需要特别提醒的是，本研究结果不构成临床实践依据，患者切勿自行减少奥希替尼剂量或自行联合伊曲康唑使用。

参考文献

Singh PK. Pharmacokinetic modulation of osimertinib using itraconazole to enable reduced dosing frequency—“Rohtak regimen”/CAROL trial (CTRI/2025/07/090989). ePoster EP12.01 presented at: 2026 World Conference on Lung Cancer (WCLC); September 12–15, 2026; Seoul, Republic of Korea.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初

09月30日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

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