引言
在胆道恶性肿瘤中，IDH1突变主要见于肝内胆管癌，是胆管癌精准治疗的重要靶点。随机Ⅲ期ClarIDHy研究已奠定艾伏尼布单药用于既往治疗失败且IDH1突变晚期胆管癌的循证基础。在真实世界中，患者基线往往更为复杂，诸如多线经治患者的获益、免疫化疗一线治疗后二线治疗选择、靶向与传统化疗的治疗抉择、以及如何通过联合方案进一步改善疗效等一系列问题，仍亟待更多证据解答。
2026年7月1日至4日在德国慕尼黑举行的2026欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）公布的5项研究针对上述临床痛点展开探索，为IDH1突变胆管癌的精准治疗实践提供了新的证据。本期特邀 中山大学肿瘤防治中心 王风华教授和郭桂芳教授解读这些前沿研究，并结合临床实践进行学术点评。
持续控制，长期应答：ProvIDHe研究揭示艾伏尼布长期获益人群
2026 ESMO GI大会公布了ProvIDHe研究长期随访结果 1 。ProvIDHe是一项评估艾伏尼布治疗IDH1突变型胆管癌的国际多中心、单臂IIIb期真实世界研究，旨在进一步补充艾伏尼布在更接近临床实践的环境中的疗效与安全性证据。研究纳入既往至少接受过一线系统治疗的局部晚期或转移性IDH1突变胆管癌患者，给予艾伏尼布 500 mg每日一次口服治疗，持续至临床获益消失、出现不可耐受毒性或达到其他规定停药条件。研究将长期应答者定义为在上述条件下接受艾伏尼布治疗≥12个月的患者。
截至2025年10月31日，来自15个国家的298例患者纳入全分析集（FAS），中位年龄63岁，59%为女性；患者既往系统治疗中位线数为2线，既往治疗以吉西他滨+顺铂单独治疗或联合免疫治疗为主。
在总体人群中，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为16.4个月（95% CI 13.4–18.3）。客观缓解率（ORR）为8.1%，疾病控制率（DCR）为54.6%，中位缓解持续时间（DoR）为14个月。
长期应答者共53例，占FAS的18%，即约每6例患者中有1例接受艾伏尼布治疗至少1年。在该人群中，ORR为20.8%，其中PR 18.9%；值得注意的是，所有长期应答患者均实现疾病控制，中位DoR为14个月，中位PFS达到19.6个月（95% CI 16.4–22.2），中位OS尚未达到。
安全性方面，在297例安全性分析人群中，52.2%发生至少1项与艾伏尼布相关的不良事件；长期治疗组为67.9%。治疗相关严重不良事件在总体人群和长期应答人群中均较少见（约4%），未出现因治疗相关不良事件导致艾伏尼布停药的患者。
图1 ProvIDHe研究总体人群与长期应答人群的PFS和OS结果 1
王风华
教授
中山大学肿瘤防治中心
ProvIDHe研究结果进一步验证了艾伏尼布在更复杂、多线治疗背景下真实世界中的疗效和安全性，支持其作为该靶点患者的后线标准治疗选择。本研究长期随访结果重点关注分析了长期应答者的疗效，约18%的患者疾病控制时间≥18个月，中位PFS接近20个月，提示该人群是值得进一步探索特征的重要亚组。目前尚缺乏可提前识别该部分长期应答人群的生物标志物，未来需要进一步开展相关研究，为临床筛选艾伏尼布获益优势人群提供参考，证实了艾伏尼布在的疗效与安全性。研究仍在进行中，后续将发布更多长期生存数据。
多线经治，获益延续：ProvIDHe意大利队列支持艾伏尼布持续疾病控制
ProvIDHe意大利真实世界队列纳入来自11个中心的47例IDH1突变的胆管癌患者，截至2025年1月17日全部进入全分析集 2 。该队列中93.6%为肝内胆管癌，63.8%的患者接受过≥2线治疗。既往方案主要包括吉西他滨联合顺铂以及免疫治疗，患者基线特征贴近真实临床实践。本次大会报告了该队列的初步疗效和安全性结果。
在这一经治程度较高的患者队列中，ORR为10.6%，所有缓解均为PR；DCR达到61.7%，中位DoR为6.9个月。中位随访11.3个月时，中位PFS为5.0个月，中位OS尚未达到。
图2 PFS结果 2
图3 OS结果 2
安全性方面，89.4%的患者治疗期间发生不良事件（TEAE），其中29.8%为治疗相关不良事件（TRAE），未发生艾伏尼布相关死亡事件。QT间期延长是治疗过程中需要关注的安全性事件。
王风华
教授
中山大学肿瘤防治中心
ProvIDHe是一项国际性、单臂、IIIb期早期用药研究，涉及15个国家。本报告关注意大利队列结果，证实即便是多线系统治疗失败的高度经治IDH1突变胆管癌患者中，艾伏尼布仍可带来稳定的临床获益，其疗效和安全性与全球队列一致，证实了III期研究的发现，并强化了艾伏尼布在不同真实世界中对于多线治疗的患者仍具备临床应用价值，提出临床实践中需关注QT间期延长这一不良反应的管理。
IO时代，单药获益延续：真实世界证据支持艾伏尼布二线精准治疗
随着免疫治疗用于晚期胆管癌一线治疗，革新了胆管癌的治疗格局。一项美国病例回顾性研究评估了IDH1突变晚期胆管癌患者一线治疗进展后接受艾伏尼布单药二线治疗的治疗模式、临床结局及安全性 3 。
研究共纳入55例患者，由43名美国肿瘤科医生提供病例资料；患者中位年龄62岁，78.2%在初诊时即为转移性，81.8%为肝内胆管癌。所有患者此前均接受过一线化疗，其中 90.9%接受了一线免疫联合化疗 。患者选择艾伏尼布治疗的常见原因为疗效（72.7%）和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐（61.8%）。截至病历回顾时，47.3%的患者仍在持续用药，中位治疗持续时间达到10.4个月。
疗效方面，根据临床医生记录，15例患者（27.3%）达到PR，33例（60.0%）SD，DCR为87.3%；中位OS为18.5个月，12个月OS率为74.2%。
图4 疗效结果 3
安全性方面，87.3%的患者未报告≥3级不良事件；主要的≥3级不良事件为QT间期延长（7.3%）和疲乏（5.5%），没有患者因AE停药。
郭桂芳
教授
中山大学肿瘤防治中心
这项研究中超过90%患者接受了一线免疫联合化疗，疾病进展后艾伏尼布单药二线治疗在真实世界中取得87.3%的高疾病控制率，中位OS可达18.5个月，同时大多数患者未出现3级及以上不良反应，安全性良好。上述数据支持尽管晚期胆管癌一线化疗进入到免疫联合化疗时代，艾伏尼布单药二线及后线治疗在更广泛患者群体中的有效性和安全性。
艾伏尼布与FOLFOX间接比较支持IDH1突变患者优先考虑精准治疗
一项跨临床试验与真实世界数据的间接比较研究，对艾伏尼布与FOLFOX的有效性进行了比较 4 。研究首先利用Ⅲb期ProvIDHe真实世界研究中一线治疗失败后接受艾伏尼布治疗患者与EvIDHence真实世界研究中接受FOLFOX二线治疗患者进行比较，并通过倾向评分加权平衡既往手术史、肝内胆管癌亚型及既往吉西他滨+顺铂治疗史等基线差异；在混合情境中，先对每种治疗方案的临床试验数据和真实世界数据进行合并。所有分析均使用限制性平均生存时间（RMST）比较OS和研究者定义的PFS，并考虑估计权重。
在真实世界情境中，艾伏尼布组较FOLFOX组显示出更有利的PFS和OS结局。加权后，两组的中位PFS分别为5.0个月和2.9个月，HR为0.45（95% CI 0.30–0.68）；中位OS在艾伏尼布组尚未达到，FOLFOX组为7.1个月，HR为0.32（95% CI 0.19–0.52）。
在混合情境中，加权后的中位PFS分别为3.6个月和3.5个月，HR为0.75（95% CI 0.56–1.02）；中位OS分别为12.4个月和6.4个月，HR为0.43（95% CI 0.31–0.60）。
图5 混合情境中加权后的PFS结果和OS 4
研究发现，PFS和OS的比例风险假设并不完全成立，因此进一步采用限制性平均生存时间（RMST）评价了固定随访时间内的累积生存获益。RMST分析同样提示，随着随访时间延长，艾伏尼布与FOLFOX之间的结局差异值得关注。
郭桂芳
教授
中山大学肿瘤防治中心
目前尚无头对头随机对照研究直接对比艾伏尼布与FOLFOX在IDH1突变胆管癌后线治疗中的疗效，本项研究整合新获得的真实世界证据与现有随机对照试验数据，加深了对IDH1突变胆管癌患者接受艾伏尼布或FOLFOX治疗后临床结局的比较理解，提供了间接比较的证据参考。这项研究提示，在IDH1突变胆管癌患者的后线治疗中，或可优先考虑艾伏尼布而非FOLFOX化疗。临床实践中需结合患者体能状态、既往治疗史、耐受性等因素，个体化制定后线治疗方案。
逆转“冷肿瘤”，联合增效可期：IDH1抑制联合策略展现转化治疗潜力
IDH1突变胆管癌肿瘤微环境多呈现高度的免疫抑制性。一项欧洲研究围绕IDH1突变胆管癌的免疫微环境、炎症状态及IDH1抑制联合策略展开探索 5 。
本研究第一部分对IDH1突变型胆管癌的临床特征进行回顾性多中心队列分析。共纳入来自11家欧洲转诊中心的46例接受艾伏尼布治疗的IDH1突变胆管癌患者，其中98%为肝内胆管癌，研究重点评估基线中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）与临床结局的关系。结果显示，获得临床获益的患者基线NLR明显低于未获益患者，中位数分别为2.69和5.82（p=0.017）。同时，较高的基线NLR与较短OS显著相关，单变量分析HR为1.19（95% CI 1.01–1.40，p=0.032），并与较短PFS呈趋势性相关，HR为1.12（95% CI 0.99–1.27，p=0.065）。
图6 根据临床获益划分的基线NLR分布情况 5
第二部分是利用转移性肿瘤样本构建患者来源异种移植（PDX）模型。对IDH1突变型PDX模型给予IDH1抑制剂单药或与化疗或阿贝西利联合治疗。通过转录组分析对IDH1突变型和IDH1野生型肿瘤进行比较。与IDH野生型肿瘤相比，IDH1突变肿瘤存在多条免疫相关通路下调。在IDH1突变PDX模型中，两种联合方案均较IDH1抑制单药表现出更强的肿瘤控制作用，其机制在于CDK4/6抑制促进抗原呈递及干扰素信号，以及化疗诱导免疫原性细胞死亡，这为与IDH1抑制剂的联合治疗提供了依据。
郭桂芳
教授
中山大学肿瘤防治中心
NLR是由常规血常规衍生、低成本、易获取的系统性炎症与免疫平衡标志物，反映先天促炎免疫与适应性抗肿瘤/抗炎免疫之间的稳态失衡。基线高NLR，多数实体瘤预后不良和侵袭转移风险高等相关；高NLR提示免疫抑制微环境，ICI应答率偏低。本研究结关注NLR与IDH1突变胆管癌患临床结局的关系，观察到获得临床获益的患者基线NLR明显低于未获益患者，较高的基线NLR与较短OS显著相关，提示NLR可辅助预测IDH1突变胆管癌患者接受艾伏尼布的临床获益，但仍需前瞻性队列研究进一步验证。
IDH1突变不仅干扰细胞代谢，更会引发异常的表观遗传调控。突变产生的2-羟基戊二酸（2-HG）会减少趋化因子的分泌，阻碍CD8+ T细胞向肿瘤部位浸润，并增强巨噬细胞的免疫抑制功能，从代谢、表观、细胞募集多维度塑造免疫抑制微环境。单药免疫检查点抑制剂应答率偏低。本研究采用IDH1突变PDX模型，予以IDH1抑制剂单药或与化疗或阿贝西利联合治疗，结果显示采用以IDH1抑制剂为基础的联合治疗策略带来更强的肿瘤控制作用，期待后续前瞻性临床研究能够验证联合方案能否进一步提升生存获益，本研究为艾伏尼布联合化疗或免疫检查点抑制剂提供一定的生物学基础。
总结
2026 ESMO‑GI公布的五项研究进一步丰富了IDH1突变胆管癌的临床证据。研究验证了艾伏尼布在多线经治、基线复杂的IDH1突变胆管癌患者中，兼具稳定的疗效与良好的安全性，其中长期应答人群获益突出，且艾伏尼布相比传统化疗更具生存优势。同时，研究也为后续优势人群筛选、疗效预测生物标志物、以IDH1抑制剂为基础的联合方案探索，指明了新的方向，推动胆管癌精准治疗不断迈向新高度，为患者带来更长的生存获益。
王风华 教授
中山大学肿瘤防治中心
• 肿瘤内科主任医师，博导，博士
• 中国临床肿瘤协会胃癌专家委员会副主委
• 中国临床肿瘤协会胰腺癌专家委员会委员
• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主委
• 中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会副主委
• 中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员
• 广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
• 广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主委
郭桂芳 教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤防治中心国际医疗中心/综合科副主任
主诊教授，二级主任医师，博士生导师
肿瘤内科学博士，美国佛罗里达大学高级访问学者，羊城好医生
专业特长：胆胰肠等消化道肿瘤、肺癌、头颈癌等常见肿瘤的内科治疗；胰胆肿瘤MDT成员，头颈肿瘤MDT成员
学术成果：主持国家自然科学基金及广东省自然科学基金等课题多项；主持及参与多项临床试验；以第一或通讯作者在JITC等发表 SCI论文30余篇
广东省临床医学学会肿瘤新药治疗专委会主委
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主委
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会副主委
广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会副主委
广东省保健协会免疫细胞与干细胞治疗分会副主委
广东省健康科普促进会肿瘤免疫治疗分会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤MDT专业委员会常委
广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会常委
参考文献
1. Vogel A, Bridgewater J, Casadei-Gardini A, et al. Long-term efficacy of ivosidenib in patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma: focus on long responders from the phase 3b ProvIDHe study. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026, Munich, Germany, July 1–4, 2026. Poster 348P.
2. Rimassa L, Antonuzzo L, Palloni A, et al. Preliminary efficacy and safety outcomes of ivosidenib in patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma (mIDH1 CCA): results from the Italian population in the phase 3b study ProvIDHe. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026, Munich, Germany, July 1–4, 2026. Poster 349P.
3. Liao CY, Morse M, Xu Q, et al. Real-World Clinical Outcomes in Patients With Mutated Isocitrate Dehydrogenase 1 (mIDH1) Cholangiocarcinoma (CCA) Treated With Ivosidenib After Progression on Previous Therapy. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026, Munich, Germany, July 1–4, 2026. Poster 362P.
4. Lamarca A, Genoves V, Robert R, et al. Comparing ivosidenib and FOLFOX in IDH1-mutated cholangiocarcinoma across clinical trial and real-world settings. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026, Munich, Germany, July 1–4, 2026. Poster 466P.
5. Candia L, Casadei Gardini A, Castet F, et al. Immune modulation and strategies to enhance IDH1 inhibitor efficacy in IDH1-mutant cholangiocarcinoma: clinical and translational insights. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026, Munich, Germany, July 1–4, 2026. Poster 385P.
撰写：Rosewei
审校：Arrival
排版：Checky
执行： Ocean
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