前言
骨髓增生异常肿瘤（MDS），此前称骨髓增生异常综合征，是一组起源于造血干细胞的高度异质性髓系恶性肿瘤，其特点是一系或多系血细胞持续减少、髓系各阶段细胞发育异常和高风险向急性髓系白血病（AML）转化 [1] 。MDS好发于老年人群，发病率随年龄的增长显著升高，诊断中位年龄为77岁，50岁以下患者占比不足10% [1] 。对于这一以高龄患者为主、临床表现和疾病生物学特征高度多样化的疾病，第五版WHO分型强调以遗传学和形态学来分型，MDS分子国际预后评分系统（IPSS-M）更将基因突变纳入风险分层的核心维度，80％～90％的MDS患者存在基因突变 [1] 。其中，异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）突变与更差的预后密切相关 [2-3] ，是MDS精准诊疗中需重点关注的分子亚型。本期特邀 郑州大学第一附属医院的郭荣教授 结合最新指南更新与国内外循证数据，深度解析IDH1突变 MDS的临床困局与靶向治疗新方向。
困局：迷雾重重，IDH1突变MDS预后不佳
MDS具有显著的分子异质性，约80%-90%的患者可检测到基因突变，不同突变亚型的临床表现、遗传特征及预后等存在显著差异 [1,4] 。在众多驱动突变中，IDH1突变属于相对低频的亚型，约4%的MDS患者存在IDH1突变，但其与MDS患者的预后密切相关 [1,3] 。
梅奥诊所开展的多变量分析显示， IDH1突变与较差的总生存期（OS）相关 （风险比4.0，95%CI 1.9-8.8，P=0.0004）， 且是无白血病生存期（LFS）的唯一不利因素 （风险比7.0，95%CI 2.3-20.8，P=0.001），而IDH2突变未显示出对OS及LFS的显著影响 [3] 。与此同时，研究还发现 IDH1突变MDS患者的临床负担更重 ：100%的IDH1突变患者在诊断时存在输血依赖，而IDH2突变及不伴IDH突变患者的输血依赖比例分别为0%和21%（P=0.003）；IDH1突变患者发生白血病转化的比例为50%，高于IDH2突变患者的19%和不伴IDH突变患者的18% [3] 。
IDH1突变MDS患者在IDH1抑制剂前时代，通常使用去甲基化药物（HMA）与化疗联合方案等，但在传统治疗方案下，IDH1突变MDS患者的中位OS仅165天，显著劣于不伴IDH突变组（中位OS：740天，P=0.023），而IDH2突变患者则与不伴IDH突变患者的中位OS无明显差异 [2] 。由此可见，传统治疗方案缺乏针对IDH1突变这一分子异常的特异性作用机制，IDH1突变MDS患者精准治疗的需求长期未被充分满足。
破局：利刃出鞘，IDH1抑制剂重塑生存获益
在MDS中，当IDH1基因的活性位点发生体细胞突变时，突变蛋白会获得新的催化功能，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），后者通过竞争性抑制表观遗传调控酶，造成全基因组高甲基化状态，阻碍造血干祖细胞的正常分化成熟，推动疾病发生与进展 [5] 。IDH1抑制剂可特异性结合突变的IDH1酶，抑制2-HG的产生，从而发挥抗肿瘤作用，正是针对IDH1突变分子异常的关键靶向治疗武器 [5] 。基于这一精准作用机制，IDH1抑制剂的临床转化快速推进，目前单药及联合方案已在复发/难治性（R/R）、新诊断（ND）IDH1突变MDS全人群中展开广泛探索，循证证据体系持续完善。
单药进阶：
从R/R到ND IDH1抑制剂彰显长期生存获益
01
后线先行，改善IDH1突变R/R MDS治疗困局
艾伏尼布（IVO）作为首创IDH1抑制剂，率先实现突破——基于AG120-C-001研究，成为全球首个获批用于IDH1突变R/R MDS的IDH1抑制剂 [6] 。AG120-C-001研究是一项多中心、单臂、Ⅰ期临床试验，共纳入19例IDH1突变R/R MDS患者，疗效可评估患者18例 [5] 。在该项研究中，IVO单药治疗取得了极其亮眼的表现：
长生存获益 ：根据IWG 2006标准，中位OS为35.7个月，7年OS率可达46.3%；根据IWG 2023标准，复合完全缓解（CRc）患者的中位OS未达到，未缓解患者的中位OS为16.5个月，且IWG 2006标准与IWG 2023标准的OS获益趋势相似（图1） [5,7] 。
图1.IWG 2006标准和IWG 2023标准下，不同缓解状态的OS结果 [5]
深度持久缓解 （IWG 2023标准，图2）：总缓解率（ORR） 72.2%，CRc率 66.7%；中位完全缓解（CR）/CRc持续时间未达到，KM预估的12个月持续CR/CRc率为68.2% [7] 。
图2.IWG 2006标准和IWG 2023标准下的最佳缓解结果 [7]
快速恢复中性粒细胞绝对计数（ANC）、改善输血依赖 （IWG 2006标准）：研究观察到ANC随治疗周期增加而逐步改善，且长期维持稳定（图3）；所有获得CR的患者均实现血小板及红细胞非输血依赖（TI，图4），且治疗60个月时，所有患者仍维持血液学改善（HI）和血小板TI，68.1%的患者维持红细胞TI [8] 。
图3.ANC随治疗周期逐步改善 [8]
图4.不同最佳缓解类别下，基线后至少有一个≥56天TI周期的受试者比例 [8]
国际多中心Ⅱ期IDIOME研究的队列A（图5）进一步明确了，HMA治疗失败后的IDH1突变MDS患者仍能从IVO中取得临床获益。该队列纳入22例阿扎胞苷（AZA）治疗失败的IDH1突变较高危（HR）R/R MDS患者，基线96%为IPSS-M高危/极高危，且多为IDH1 R132C突变。根据IWG 2006标准评估，IVO单药治疗3周期后ORR达64%，中位 OS为8.9个月（图6） [9] 。
图5.IDIOME研究设计 [9]
图6.HR R/R MDS队列的患者缓解（左）和生存曲线（右） [9]
02
前线探索，开启IDH1突变ND MDS全新机遇
鉴于IVO在R/R患者中取得的积极结果，将其向一线前移，成为了临床探索的必然选择。IDIOME研究的队列B（图5，入组23例HR ND MDS患者）为IVO在IDH1突变ND MDS中的应用提供了有力证据 [9] 。根据IWG 2006标准评估， IVO单药治疗3周期后ORR达78%，其中CR率为48%；中位随访28.5个月时，该队列中位OS尚未达到，12个月OS率高达91.3% （图7） [9] 。安全性方面，整体耐受性良好，4例发生≥3级药物相关的分化综合征（DS），1例发生≥3级药物相关的QTC间期延长 [9] 。该研究表明， IVO单药在HR ND MDS患者中可实现深度缓解，同时带来优异的生存获益。
图7.HR ND MDS队列的患者缓解（左）和生存曲线（右） [9]
与此同时，为了在更大规模、更严谨的循证证据中验证IVO对IDH1突变ND MDS患者的临床价值，国际多中心Ⅲ期随机对照临床试验——PyramIDH研究正在稳步推进。该研究将纳入48例IDH1突变ND MDS患者，并根据IPSS-M分为HR及低危（LR）患者，头对头比较IVO单药与AZA单药的疗效与安全性，主要终点为IWG 2006标准评估的4个月CR+PR率，预计2027年完成主要分析 [10-11] 。该研究结果有望确立IVO的一线治疗标准地位，推动IDH1突变MDS全面进入精准靶向治疗的新时代。
联合求索：
在挫折中前行，多维方案拓宽治疗边界
目前MDS的治疗探索仍在持续深化，联合方案已成为核心探索方向。值得注意的是，维奈克拉（VEN）联合AZA方案并未突破HR MDS患者的生存瓶颈：全球多中心Ⅲ期VERONA研究证实，与安慰剂+AZA方案相比，VEN+AZA方案虽可提升缓解率，但并未显著改善患者OS（VEN+AZA组与安慰剂+AZA组的中位OS分别为22.18个月[95%CI：17.28–27.27]和21.68个月[95%CI：17.81–23.79]，P=0.38） [12] 。VERONA研究在OS方面的失利提示，无生物标志物指导的联合方案存在局限，基于分子分型的精准联合策略或是未来的发展方向。
以IVO为核心的精准靶向联合方案，通过IDH1抑制剂与BCL-2抑制剂、HMA的协同作用，可帮助HR MDS患者实现更深层的疾病缓解与更持久的生存获益。IVO+VEN±AZA治疗IDH1突变恶性血液肿瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究纳入了12例HR MDS/MPN患者进行分析，结果显示（图8）， 在11例可评估疗效的患者中，ORR与CRc率均高达100%，43%的患者实现可测量残留病（MRD）转阴；中位随访36个月，中位OS未达到、3年OS率 82% [13] 。安全性方面，IVO+VEN±AZA方案未出现新的安全信号，整体可控可管理 [13] 。该方案为IDH1突变 HR MDS患者提供了更高效的治疗选择，也进一步拓宽了该亚型的精准治疗边界。
图8.IDH1突变HR MDS/MPN患者的缓解（左）和生存曲线（右） [13]
除IVO外，Olutasidenib是目前临床研究较为成熟的另一款IDH1抑制剂，其Ⅰ/Ⅱ期研究纳入了22例IDH1突变HR MDS患者，6例接受Olutasidenib单药治疗，16例接受Olutasidenib+AZA治疗 [14] 。结果显示，整体ORR为59%，27%和32%的患者实现CR和骨髓完全缓解；联合治疗组和单药组的ORR分别为69%和33%；整体中位OS为27.2个月，联合治疗组和单药组分别为27.5个月和14个月 [14] 。这些结果提示，IDH1抑制剂Olutasidenib单药及联合AZA均具有临床活性，进一步丰富了IDH1突变MDS的精准靶向治疗的临床证据。整体来看，IDH1抑制剂在MDS领域的探索已覆盖多个治疗场景，正逐步改写IDH1突变MDS的治疗范式。
定局：指南推荐,IDH1抑制剂纳入国内外规范诊疗路径
随着循证证据的持续积累，IVO的临床价值已获得国内外权威指南的广泛认可。2026年MDS诊断与治疗中国指南覆盖全风险人群：LR分层中，经促造血、免疫调节、免疫抑制等传统治疗失败后，血清EPO＞500mU/mL及症状性血小板减少或中性粒细胞减少等各亚型IDH1突变患者，可选择IVO治疗；对于IDH1突变HR患者，同样可选择IVO治疗，并推荐IVO+AZA方案用于R/R患者或移植前桥接治疗 [1] 。
2026版CSCO恶性血液病诊疗指南则进一步细化了各场景的推荐等级。LR分层中，针对不同分子亚型与治疗背景给出差异化分级：MDS-SF3B1、血清EPO≤500IU/L及临床相关血小板减少或中性粒细胞减少场景中，III级推荐IDH1突变患者使用IVO；血清EPO＞500IU/L且免疫抑制治疗反应概率低的IDH1突变患者中，IVO为II级推荐 [15] 。HR分层中，IVO±AZA方案为IDH1突变患者的I级推荐，确立了IVO在IDH1突变HR MDS人群中的重要地位 [15] 。
NCCN MDS指南同样将IVO纳入IDH1突变患者的全病程治疗：LR患者经传统治疗进展后，IVO单药被列为2B类推荐；IVO±AZA方案在HR患者中的应用覆盖移植桥接、一线及后线全场景 [16] 。
整体而言，三大指南均强调 先完成IDH1突变检测，再结合预后分层、既往治疗及移植条件进行个体化应用，将IVO列为IDH1突变MDS全程管理中不可或缺的组成部分 [1,15-16] 。
结语
回顾IDH1突变MDS的诊疗发展历程，从最初识别其与不良预后密切相关、深陷传统治疗应答不佳的临床困局[2-3]，到IVO问世并在后线、前线人群中逐步夯实循证证据[5-13]，再到如今纳入国内外权威指南确立重要治疗地位[1,15-16]，该亚型的诊疗模式已发生转变。这不仅为IDH1突变MDS患者带来了更深的疾病缓解、更持久的生存获益与更优的输血独立状态，也有望重塑MDS基于分子分型的治疗格局，促使其向着更精准、更规范、更个体化的方向稳步前行。
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审批号： M-TIBSO-CN-202609-00013
END
参考文献：
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[15]. 中国临床肿瘤学会(CSCO). 恶性血液病诊疗指南2026.
[16]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Myelodysplastic Syndromes. Version 3.2026.
郭荣 教授
医学博士，主任医师、教授、硕士研究生导师
郑州大学第一附属医院MDS及急髓白血病病区主任
中国老年医学学会血液分会第二届委员会委员（ 移植学组 ）；
中国初级卫生保健基金会 造血干细胞移植 专业委员会委员；
血液病专科联盟 白血病自体移植 协作组委员；
中国女医师协会 MDS/MPN学组 常务委员；
中国系统性肥大细胞增多症协作组委员；
中国医药教育协会 造血干细胞移植及细胞治疗 专业委员会委员；
河南省医学会血液病学分会第二届青委会副主委；
首届河南省研究型医院学会 造血干细胞移植专业 委员会常务委员；
河南省医学会血液病学分会第一届 MDS/MPN学组副组长 ；
郑州大学第一附属医院MDS学组组长；
Frontiers in Haematology杂志客座编辑；实用医学杂志审稿人。以第一作者/通讯作者发表论著50余篇，其中SCI 15篇。曾主持国家自然科学基金面上项目、广东省自然、河南省自然等课题共10项( 造血干细胞移植领域 )。
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苏公网安备32059002004080号
