乳腺癌已经成为美国女性中最常见的恶性肿瘤，美国国立综合癌症网络（NCCN）2015年版乳腺癌风险降低指南估计2015年会确诊234190例浸润性乳腺癌、死于该肿瘤者则会有40290例。因此寻找有效防癌策略刻不容缓。具体说来，乳腺癌的预防策略主要包括：健康生活方式（减肥、规律锻炼、适量饮酒等）、通过降低乳腺癌风险的药物进行化学预防、降低未来患乳腺癌风险的手术等。
最近，Mayo医学中心的Pruthi博士等就乳腺癌化学预防问题进行了相关综述，文章在线发表于2015年7月的Annals of Surgical Oncology上。
乳腺癌罹患风险的确定
所谓乳腺癌罹患风险的确定，就是把已知与患乳腺癌风险增加相关的各个因素进行整合。将这些风险因素整合入不同的风险计算公式，得出一个数字化的风险值，以对个体罹患乳腺癌的风险程度进行定量。
以往，关于乳腺癌的罹患风险曾被分为可变因素与非可变因素。一般说来，可变因素与生活方式以及雌激素暴露有关：如日常锻炼不足、酒精摄入过多、肥胖、应用雌孕激素治疗，这些均导致乳腺癌风险增加。在与患者沟通乳腺癌初级预防中调整生活方式、并避免绝经后长期激素治疗这些措施的作用时，医师发挥了重要作用。非可变因素则有年龄的增长、家族史、乳腺的癌前病变、生育因素（初潮较早、绝经较晚、首次生产在30岁以后、未育）。这些风险因素与发生乳腺癌的风险较高独立相关，但尚不清楚对于个体评估乳腺癌罹患风险来说他们是否具有累加的效果。
乳腺癌罹患风险可分为一般、高、极高三个层次。一般说来，无乳腺癌家族史或此前无活检证实癌前病变病史的女性属于风险一般，该组人群发生乳腺癌的终生风险为12%。高风险者则常用下述标准来判断：
1.有50岁前诊断为乳腺癌的一级亲属；
2.有非典型增生（AH）病史；
3.乳腺癌罹患风险Gail公式计算出的5年罹患风险≥1.7%；
4.具有小叶原位癌病史；
5.10-30岁之间进行过胸部放疗；
6.乳腺X线检查见密度增加；
7.国际乳腺癌干预研究（IBIS）模型（Tyrer-Cuzick）计算得出终生乳腺癌罹患风险大于等于20%。
具有较强遗传倾向、或已知为BRCA1/BRCA2突变携带者的女性被定义为发生乳腺癌的风险极高。
家族史中多代具有多个亲属患早发乳腺癌或卵巢癌，则应建议进行遗传咨询以选择适当的遗传学筛查方案。BRCA突变携带者终生罹患浸润性乳腺癌的风险为40-85%。BRCA突变的女性应建议进行双侧乳腺预防性切除（BPM）及降低患癌风险的双侧输卵管-卵巢切除，因为这是这类人群中唯一有效的降低风险方案。
美国影星安吉丽娜朱莉因BRCA1突变而选择BPM治疗法进行预防
不太想做BPM的患者则应加强随访，每年进行一次乳腺X线检查及磁共振检查并进行预防性治疗。这类人群中预防治疗的效果方面，证据并不是那么让人信服。尽管尚无证据支持将BPM用于曾进行过胸部放疗的女性，但已有临床前证据表明他莫昔芬可降低放疗所致乳腺癌的发生率。
现在已经有几种互补性的评估及计算工具用于帮助医师确定个体风险并确定是否采取相关的预防治疗方案。这些工具将大部分上述乳腺癌罹患风险因素整合在一起，使医师在工作中更容易应用。与女性讨论预防治疗时，对于患癌风险高或极高者建议医师告知其风险确定过程，因为她们更可能自风险降低方案中获益。对于30岁以前曾行胸部放疗、或具有小叶原位癌病史的女性，则认为其患癌风险高至应考虑预防治疗的程度了（NCCN2014年版乳腺癌风险降低指南）。其他女性则用风险评估工具进行评估即可。
确定预防性治疗及风险评估工具的适用性
美国临床肿瘤学会、NCCN、加拿大预防保健工作组、美国预防医学工作组（USPSTF）建议，对于35岁及以上、罹患乳腺癌风险增加的女性应进行风险咨询并告知可通过药物降低乳腺癌风险，且开具药物相关不良作用较低的药物。Gail风险计算模型是确定是否适于化学预防时应用最广的工具。最初的Gail模型已经进行了更新并修订，成为了美国国立癌症研究所、美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）生物统计学中心的乳腺癌风险评估工具（BCRAT）。
BCRAT包括了下述乳腺癌风险因素：当前年龄、生育史（初潮年龄、初次生产年龄）、乳腺病变病史（此前乳腺活检的次数、有无非典型增生病史）、家族史（患有乳腺癌的一级亲属数量），其中年龄是权重最大的风险因素。
该模型并不包括家族成员乳腺癌的发生年龄、父系家族史、卵巢癌家族史。
该模型适用于无导管原位癌及小叶原位癌病史、无胸部放疗史、无提示遗传倾向的乳腺癌或卵巢癌家族史的35岁及以上女性。该模型2008年进行了更新，根据女性避孕及生育史（CARE）研究和监测、流行病学及最终结果（SEER）数据对非洲裔美国女性的计算进行了调整；2011年根据亚洲裔美国人乳腺癌研究（AABCS）并结合SEER数据，纳入了亚洲裔及太平洋岛国女性。
对于Gail模型计算出五年风险≥1.7%的女性，可考虑进行预防性治疗。这一风险评估模型已被大多数乳腺癌预防试验所采用，且NCCN指南也支持这一模型。根据Freedman等创立的风险获益表，USPSTF指出：一般说来，用选择性雌激素受体调节剂（SERM）做化学预防时，预计5年患癌风险≥3%的女性更有可能获益超过不良作用；但二者的平衡取决于年龄、种族、所用药物、患者是否还保留了子宫。
一般说来，具有非典型增生病史、或年龄50岁以下的女性更有可能自预防治疗获益。这是根据乳腺癌预防试验（BCBT）数据亚组分析、证实具有非典型增生的女性风险降低了86%而得出的结论。此外，证据还说明，50岁以下女性不太可能像50岁及以上女性那样因预防性治疗而受到伤害。相反，很多年龄较大的女性中预防性治疗的伤害远超过获益，因为副作用的风险较大。
NCCN乳腺癌风险降低指南采用改良Gail模型计算得5年乳腺癌风险大于等于1.7%作为需考虑化学预防的阈值。这也符合NSABP BCPT和他莫昔芬及雷洛昔芬研究（STAR）所采用的标准。另一种应用较多的风险计算模型是IBIS或称Tyrer-Cuzick模型。该模型纳入了BRCA状态、身高、体重、有无激素替代治疗（HRT）、首次活产的年龄、亲属中首发癌症的年龄、有无卵巢癌、母系及父系中二代或三代家族病史。该模型更复杂，对于初级保健来说接受性差，目前主要用于确定终生罹患乳腺癌风险≥20%的女性是否应采取乳腺X线检查基础上加做MRI密切筛查。
美国临床肿瘤学会最近对药物干预降低乳腺癌风险状态应用指南的更新，会采用前述BCRAT“或包括Tyrer-Cuzick模型在内的其他经验证的公式”。在研究BCRAT模型及IBIS模型计算乳腺癌十年绝对风险的头对头比较中，IBIS模型的分辨力较好。
乳腺密度方面，尚无公认的模型，但不久的将来有望形成一个纳入乳腺密度、并可以有效识别出适用于加强筛查及化学预防女性的模型。
预防治疗
属选择性雌激素受体调节剂的他莫昔芬及雷洛昔芬、和属于芳香化酶抑制剂（AIs）的依西美坦及阿那曲唑，在乳腺癌风险增加的女性随机对照试验中已经表现出了显著降低乳腺癌发生率的作用。美国FDA批准了选择性雌激素受体调节剂用于绝经后女性预防乳腺癌，但降低绝经前女性乳腺癌风险方面仅对他莫昔芬进行了研究并将其作为适应症。FDA尚未批准上述两种芳香化酶抑制剂用于乳腺癌的预防，它们在美国的应用还被认为是用于说明书标示之外用途的。具有胸部放疗史的女性预防治疗效果方面，数据尚少。
他莫昔芬及雷洛昔芬
标志性的BCPT试验中，他莫昔芬降低绝经前及绝经后罹患乳腺癌风险升高女性约一半的患癌风险。伴不典型增生的女性乳腺癌风险降低非常显著，为86%；而患有小叶原位癌的女性由于样本数量较小，因此其风险降低56%无统计学意义。乳腺癌风险降低方面，50岁以下女性的效果与50岁及以上女性的效果一致。在一项7年的随访分析中，风险增高的女性中他莫昔芬的获益即使停止治疗也是持续的，乳腺癌风险降低了43%。对于患有非典型增生的女性，风险降低75%，而患有小叶原位癌的女性仍无统计学意义上的风险降低，目前的结果是46%。对欧洲IBIS-I试验的最新分析表明，中位时间16年的随访期内他莫昔芬持续降低乳腺癌风险，0-10年间及10年以后发生乳腺癌的风险近似。
他莫昔芬会带来子宫内膜癌、静脉栓塞事件（包括中风、肺栓塞、深静脉血栓）、白内障进展风险增高并需进行白内障手术的问题，这些风险在2010年的分析中并无显著差异。50岁以下女性未见严重风险的显著增加，反而发现了一组在风险显著降低方面有获益而却无严重副作用的人群。报道的常见副作用包括潮热及阴道流血。
STAR研究表明，对于罹患乳腺癌风险增加的绝经后女性来说，雷洛昔芬和他莫昔芬治疗期间降低乳腺癌风险的效果一致。2010年的最新分析中，中位随访81个月期间他莫昔芬的获益更大，而雷洛昔芬的风险较低。在预防浸润性乳腺癌方面，雷洛昔芬可以达到他莫昔芬效果的76%。相比他莫昔芬来说，雷洛昔芬不会导致子宫癌风险的升高，静脉血栓事件的风险显著降低。雷洛昔芬也会有潮热、盗汗、阴道干涩、体重增加等不良反应。
芳香化酶抑制剂
加拿大国立癌症研究所（NCIC）乳腺癌预防试验3（MAP.3）经过35个月随访后发现，对绝经后高风险女性来说依西美坦降低乳腺癌风险65%。欧洲IBIS-II试验发现，对乳腺癌风险增高的女性来说，阿那曲唑降低乳腺癌风险53%。
患有非典型增生或小叶原位癌的女性中，芳香化酶抑制剂的数据有限。该组患者中，阿那曲唑降低乳腺癌风险69%，而依西美坦降低乳腺癌风险64%，差异无显著性。一定要注意，这些分析中的病例数量极小，限制了对小叶原位癌或非典型增生女性治疗效果评估的有效性。
依西美坦或阿那曲唑均不会导致栓塞或心血管事件及其他癌症风险增加。MAP.3试验中，补充钙剂及维生素D的情况下应用依西美坦也会出现年龄相关的骨质疏松加剧，但仍需长期随访以评估预防治疗人群中依西美坦对骨折风险的影响。依西美坦的不良作用，包括血管舒缩、性方面、肌肉骨骼的症状，对生活质量的影响都有限。血管舒缩事件外，肌肉骨骼的事件（关节痛、关节僵直、腕管综合症）更常见。
结论
目前正大力鼓励医师评估女性的乳腺癌罹患风险、并恰当识别出风险获益比高、适合化学预防的高风险女性。尽管目前认为高风险女性需进行预防治疗，但还是有些问题影响了药物吸收、顺应性及依从性，具体包括担心抗雌激素治疗会带来不良作用、尤其是血栓栓塞事件及子宫内膜癌风险，这一点可能被认为超过了药物治疗降低乳腺癌发生率所带来的获益。
此外，医生开具药物治疗处方时也遇到了麻烦，包括没时间与患者就相关方案、药物风险与获益方面的知识进行有效沟通，在确定符合条件的女性方面、即确定出风险获益比不错、会自药物治疗降低乳腺癌风险方面获益的女性这一问题上也会遇到挑战。
与患者沟通选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂作为预防治疗时风险和获益之间的关系，以及制定方案过程中的考虑，对于患者的用药及依从性十分关键。这类药物的应用日益广泛，会降低雌激素受体阳性乳腺癌的发生率，但对雌激素受体阴性乳腺癌无影响。降低乳腺癌罹患风险方面，未来应着眼于激素阴性、尤其是三阴乳腺癌。
原文：Ann Surg Oncol (2015) 22:3230–3235
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