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邓婷芬教授：泽布替尼改善BTK抑制剂不耐受CLL/SLL患者治疗困境

09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）治疗领域的里程碑式突破，其通过靶向阻断B细胞受体信号通路的作用机制，为这类既往预后差异较大的惰性B细胞肿瘤带来了革命性治疗变革。随着第一代BTK抑制剂在真实世界的广泛应用，一个不容忽视的临床问题逐渐凸显：部分患者因无法耐受药物相关脱靶毒性，被迫终止治疗。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借更优化的分子设计，实现了对BTK靶点更高的选择性，以及更充分、持久的靶点抑制效果。在保障强效抗肿瘤抑制作用的同时，大幅降低对其他激酶的脱靶亲和力，从根源上减少非靶点相关毒性。《Blood Advances》期刊发布的BGB-3111-215研究CLL/SLL亚组3年随访数据，证实泽布替尼可为伊布替尼/阿可替尼不耐受患者带来明确临床获益。【肿瘤资讯】特对该研究主要结果进行整理，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行点评，以飨读者。

泽布替尼显著降低伊布替尼/阿可替尼不耐受事件复发率

BGB-3111-215研究是一项II期、多中心、开放标签、单臂临床试验，核心研究目的为评估泽布替尼用于既往因耐受性不佳终止BTK抑制剂治疗的B细胞恶性肿瘤患者的安全性与疗效。本次公布的数据聚焦CLL/SLL患者队列的长期随访结果。研究入组标准为：年龄≥18岁，入组前4周内接受过伊布替尼和/或阿可替尼治疗，且因药物毒性终止治疗的CLL/SLL患者。BTK抑制剂不耐受定义为出现至少一项导致治疗中止的不良事件，具体包括：≥2级非血液学毒性持续＞7天；任意时长的≥3级非血液学毒性；伴感染或发热的3级中性粒细胞减少症（不限持续时间）；4级血液学毒性；仅针对阿可替尼，≥1级非血液学毒性复发≥3次或≥1级非血液学毒性持续＞7天；以及使用阿可替尼期间无法联用抑酸剂或抗凝剂的情况。

研究中位随访时长为34.5个月，共纳入71例CLL/SLL患者，所有患者均接受过至少一次泽布替尼治疗。依据既往BTK抑制剂不耐受药物类型，将患者分为两个队列：队列1为伊布替尼不耐受患者（44例），队列2为阿可替尼不耐受患者（27例，其中17例仅阿可替尼不耐受，10例同时对伊布替尼、阿可替尼不耐受）。给药方案方面，68%的患者（48例）采用泽布替尼160mg每日两次给药，32%的患者（23例）采用320mg每日一次给药。

在54例既往接受过伊布替尼治疗的患者中（包含队列1全部44例及队列2中10例有伊布替尼暴露史的患者），52例曾发生至少一次伊布替尼相关不耐受不良事件，累计上报91项不耐受相关不良事件。最常见的不耐受不良事件为乏力、心房颤动、皮疹、关节痛及口腔炎，与伊布替尼已知的脱靶毒性特征完全吻合。

在发生伊布替尼不耐受不良事件的52例患者中，28例（54%）患者换用泽布替尼治疗后未再出现同类不良事件，60%的伊布替尼不耐受不良事件未复发。即便出现复发的不耐受不良事件，其中64%的事件严重程度较前降低，且无任何伊布替尼不耐受不良事件出现严重程度升级。同理，阿可替尼不耐受患者换用泽布替尼后，72%的阿可替尼相关不耐受不良事件未再次复发，复发不良事件中44%的严重程度显著下降，所有不耐受不良事件均未出现级别升高的情况。

泽布替尼用于伊布替尼/阿可替尼不耐受CLL/SLL患者可获得更深缓解

本次研究中67例可疗效评估患者的数据分析显示，患者总缓解率（ORR）达64%，疾病控制率（DCR）高达94%。两个研究队列的中位缓解持续时间（DOR）、中位无进展生存期（PFS）均尚未达到，患者2年无进展生存率为76%。

在既往伊布替尼治疗后达到疾病缓解的患者中，38%的患者换用泽布替尼后维持原有缓解程度，32%的患者实现更深层次的疾病缓解。在既往阿可替尼治疗后达到疾病缓解的患者中，37%的患者换用泽布替尼后维持原有缓解状态，26%的患者获得更深程度的疾病缓解。

安全性层面，68例患者（96%）发生至少一次治疗期间不良事件（TEAE），其中≥3级治疗期间不良事件发生率为61%，最常见的不良事件为中性粒细胞减少（13%）、肺炎（7%）、新型冠状病毒感染（6%）及高血压（6%）。严重治疗期间不良事件发生率为32%，28%的患者因不良事件下调药物剂量，11%的患者（8例）因不良事件停药，停药原因包括自身免疫性溶血性贫血、致命性新型冠状病毒肺炎、致命性心脏骤停、腹泻、出血、皮疹及口腔炎等。整体来看，泽布替尼用于BTK抑制剂不耐受CLL/SLL患者的安全性谱与已知临床特征一致，未发现新增、非预期毒性信号。

专家点评

邓婷芬教授

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

邓婷芬教授：
邓婷芬教授：BTK抑制剂的问世彻底革新了CLL/SLL的整体治疗格局。但随着第一代BTK抑制剂在真实世界的广泛普及，药物脱靶效应引发的心房颤动、高血压、出血、关节痛、皮疹等不良事件频发，导致大量患者因无法耐受不良反应，被迫减量或提前终止治疗，极大限制了这类药物的长期临床应用价值。泽布替尼作为新一代优化型BTK抑制剂，通过技术优化实现BTK靶点高占有率，同时最大限度降低脱靶效应，在CLL/SLL治疗中展现出优异的抗肿瘤疗效与可靠的安全性。

本次研究结果证实，无论是伊布替尼不耐受还是阿可替尼不耐受的CLL/SLL患者，换用泽布替尼治疗后，绝大部分既往不耐受不良事件不再复发或严重程度显著下降，为临床解决BTK抑制剂治疗不耐受难题提供了高等级循证医学依据。同时研究发现，近三分之一的患者换用泽布替尼后可获得更深层次的疾病缓解，印证了泽布替尼能够实现更优质的肿瘤控制效果。未来也期待更多临床研究开展，进一步明确不同BTK抑制剂在各类患者亚群中的应用价值，探索其联合治疗的潜在优势，持续优化CLL/SLL整体治疗策略。

综上，BGB-3111-215研究CLL/SLL亚组3年随访数据充分证实，泽布替尼是BTK抑制剂不耐受患者的高效替代治疗方案。泽布替尼可在规避既往药物毒性、保障良好耐受性的基础上，实现持久稳定的肿瘤控制。BTK抑制剂不耐受并非临床治疗的终点，合理选用结构优化的新一代替代药物，可帮助患者规避既往治疗相关毒性，同时有效控制疾病进展。随着临床循证数据的不断积累，BTK抑制剂不耐受问题将从临床治疗阻碍，转变为可调控、可优化的临床变量，助力更多CLL/SLL患者突破治疗耐受性瓶颈，实现长期高质量生存。

参考文献

Mazyar Shadman, John M. Burke, Jennifer Cultrera, et al. Zanubrutinib is well tolerated and effective in patients with CLL/SLL intolerant of ibrutinib/acalabrutinib: updated results. Blood Adv (2025) 9 (16): 4100–4110.

责任编辑：肿瘤资讯-杨翠
排版编辑：肿瘤资讯-Sally