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真实世界再添力证：艾伏尼布在复发/难治性IDH1突变AML中中位总生存期达14个月

09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

IDH1 R132突变见于约5%~10%的急性髓系白血病（AML）患者，与不良预后相关。作为目前全球首个且国内唯一获批的异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂，艾伏尼布已获批用于治疗携带IDH1突变的复发或难治性（R/R）AML成人患者。在R/R人群中，艾伏尼布单药治疗在关键Ⅰ期研究中报告的完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）率为30.4%，中位总生存期（OS）为8.8个月。然而，临床试验之外的艾伏尼布真实世界应用数据仍十分有限。近期发表于Blood杂志的一项法国多中心回顾性观察研究（IVOOBS，NCT06377579），在32个法国中心纳入127例经同情用药项目接受艾伏尼布治疗的R/R IDH1突变AML患者，系统评估了该药在真实临床实践中的疗效与安全性，为R/R人群的治疗决策提供了重要参考。

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研究设计与患者基线特征

IVOOBS研究为回顾性、非干预性、多中心观察性研究，纳入2017年1月至2024年2月期间通过法国同情用药项目接受艾伏尼布治疗的新诊断或R/R IDH1突变AML患者。本次分析聚焦于R/R患者，治疗方案包括艾伏尼布单药或联合其他药物。主要终点为OS，次要终点包括基于ELN 2022标准的缓解率及毒性。

研究共纳入127例R/R患者。继发性AML占15.8%（包括MDS/MPN转化及治疗相关AML）。艾伏尼布启动前中位既往治疗线数为1线（范围：1~3线）；82例（67%）患者一线接受过强化化疗，36例（29%）在艾伏尼布启动前曾暴露于维奈克拉，20例（15.8%）患者将艾伏尼布作为异基因造血干细胞移植后的挽救治疗。治疗方式方面，93例接受艾伏尼布单药，26例联合阿扎胞苷，8例联合维奈克拉+阿扎胞苷（定义为AZA/IVO（±VEN）联合组）。最常见的伴随突变为NPM1（32%）、RUNX1（23%）、ASXL1（21%）和BCOR（18%）。

疗效结果：总缓解率45.9%，联合组中位OS达20.2个月

在意向治疗分析中，艾伏尼布治疗的总缓解率（ORR）为45.9%（其中CR率 35.8%、CRi率 9.2%、CRh率 0.9%），46.6%的患者无应答，4.6%达到形态学无白血病状态（6例患者在评估前死亡）。达到最佳缓解的中位时间为2.8个月，艾伏尼布中位治疗持续时间为6.2个月。

分层分析显示，艾伏尼布单药组与AZA/IVO（±VEN）联合组的总缓解率分别为39%和48.6%（P=0.55），达到总缓解的中位时间分别为3个月和2.8个月。在输血独立性方面，艾伏尼布启动后3个月和6个月分别有65%（68/102）和75%（55/73）的患者实现脱离输血依赖。

值得关注的是，既往维奈克拉暴露对艾伏尼布的缓解概率无显著影响：维奈克拉经治患者的总缓解率为36.1%（13/36），而维奈克拉初治患者为44.4%（40/90）（P=0.39）。AML诊断时的伴随突变（包括MAPK/RTK通路突变）亦不影响ORR。多因素分析显示，艾伏尼布启动时基线血小板水平较高有利于获得缓解（HR=1.05，P=0.01）；而治疗前使用羟基脲与更低的缓解概率独立相关（HR=0.13，P=0.02）。在22例因初始白细胞增多而接受羟基脲治疗的患者中，ORR仅为13.6%，显著低于无需羟基脲者的53.5%（P<0.001）。

在缓解患者中，22.8%（13/57）在中位4.2个月后桥接至异基因造血干细胞移植，移植后仅2例患者出现复发。

在生存方面，中位随访13.9个月时，整个队列的中位OS为14个月。艾伏尼布单药组与AZA/IVO（±VEN）联合组的中位OS分别为13.2个月和20.2个月（P=0.16）。艾伏尼布启动前维奈克拉暴露相较于维奈克拉初治患者，对OS无显著影响（HR=0.90，P=0.69）。多因素分析显示，仅较高的血小板计数（HR=0.96，P=0.015）和羟基脲使用（HR=2.95，P<0.001）与OS独立相关。

安全性：分化综合征发生率9.5%，安全性总体可控

在安全性方面，研究者报告任何级别分化综合征12例（9.5%），其中艾伏尼布单药组8例，AZA/IVO（±VEN）联合组4例。QTc间期延长和发热性中性粒细胞减少分别见于8例（7%）和15例（12%）患者。3~4级血液学不良事件方面，中性粒细胞减少、血小板减少和贫血发生率分别为4%、14%和18%。与艾伏尼布相关的5级不良事件共2例（1例卡氏肺孢子虫肺炎和1例分化综合征），均发生于艾伏尼布单药治疗患者。总体而言，该真实世界安全性特征与既往临床试验报告一致，未观察到新的安全性信号。

临床意义与研究启示

IVOOBS研究是目前样本量较大的艾伏尼布R/R IDH1突变AML真实世界研究之一。其结果显示，在真实临床实践中，艾伏尼布治疗R/R IDH1突变AML的中位OS达14个月，数值上优于既往Ⅰ期研究中报告的8.8个月，且安全性可控。联合阿扎胞苷（±维奈克拉）组的中位OS达20.2个月，虽与单药组差异未达统计学意义（P=0.16），但提示联合策略可能为部分患者带来更深层的获益。

该研究还提供了若干具有临床指导意义的信息。首先，既往维奈克拉暴露并不影响艾伏尼布的缓解率和生存获益，提示两类药物之间不存在交叉耐药，为维奈克拉治疗失败后的序贯治疗提供了依据。其次，因白细胞增多而需要使用羟基脲的患者，其缓解率和生存结局均显著劣于无需羟基脲者，提示增殖性疾病状态可能是艾伏尼布疗效的不良预测因素，此类患者可能需要更积极的联合治疗策略。此外，缓解后桥接移植的患者移植后复发率低（仅2例），进一步支持艾伏尼布作为移植桥接治疗的价值。

总结

IVOOBS真实世界研究显示，在R/R IDH1突变AML患者中，艾伏尼布治疗的ORR为45.9%，中位OS为14个月，联合阿扎胞苷（±维奈克拉）组中位OS达20.2个月，安全性特征与既往临床试验一致。既往维奈克拉暴露不影响艾伏尼布的疗效，而增殖性疾病状态（需羟基脲治疗）与较差的缓解和生存结局相关。上述结果为艾伏尼布在R/R IDH1突变AML真实临床实践中的应用提供了有力支持。

参考文献

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责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Carol