随着世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第五版（CNS5） [1] 以及 2026 年 cIMPACT-NOW 更新 [2] ，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤的分子诊断与风险分层进一步细化，临床治疗关注点也从单纯延缓进展、延长生存，拓展至长期疾病控制、治疗时机优化及神经功能与生活质量维护。
在此背景下， 「IDH 新脑序」精品课第五期 特邀 上海交通大学医学院附属仁济医院葛建伟教授 ，围绕「从延长生存到高质量长生存：IDH 突变型胶质瘤治疗目标升级」这一主题展开分享，梳理传统治疗的价值与局限，并探讨以 IDH 抑制剂为代表的新型靶向治疗，为治疗目标升级带来的新可能。
传统治疗实现有效疾病控制，长期管理仍有拓展空间
手术、放疗和化疗是 IDH 突变型胶质瘤治疗的重要组成部分，在疾病控制和延长生存方面已有较为充分的循证证据。但随着治疗目标向长期全病程管理延伸，如何在持续控瘤的同时，兼顾维持长期高质量生活与神经功能保护，已成为临床关注的重点。
01
手术：最大化安全切除仍是疾病控制的重要基础
手术是实现肿瘤减瘤、获取病理及分子诊断的重要手段。2025 年神经肿瘤反应评估标准（RANO）切除工作组国际多中心研究纳入 1391 例 2 级 IDH 突变型胶质瘤患者，根据术后液体衰减反转恢复序列（FLAIR）残余肿瘤量分为四类切除等级。结果显示，实现超最大切除的患者，10 年总生存（OS）率高达 98%，5 年无进展生存（PFS）率 83%；而仅做最小切除的患者，10 年 OS 率仅 48%，5 年 PFS 率仅 12%（表 1）；这提示手术切除范围是影响患者预后的独立因素 [3] 。
表 1 2025 RANO 分级标准：不同切除范围的长期预后数据 [3]
进一步分析显示，手术获益存在亚型差异：在星形细胞瘤中，超全切（GTR+，切除范围 >100%）较全切（GTR）和次全切（GTR−）均显著延长 OS（ P < 0.001），中位 OS 分别为未达到、16.2 年和 11.4 年；而在少突胶质细胞瘤中，GTR+ 与 GTR 的 OS 无显著差异（ P = 0.47），但两者均优于 GTR−（ P = 0.04）（图 1）；总体而言，无论星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，在可安全切除的前提下，切除范围（EOR）≥ 75% 均可显著改善 OS [4] 。
图 1 不同切除程度下星形细胞瘤（A）与少突胶质细胞瘤（B）的 OS 曲线 [4]
然而，胶质瘤具有弥漫浸润性，单纯手术难以清除所有肿瘤细胞。因此，在最大化安全切除基础上，如何进一步通过系统治疗控制残余肿瘤、延缓疾病进展，是长期疾病管理需要持续探索的问题。
02
放疗：疾病控制明确，长期治疗时机仍需个体化
放疗在延缓胶质瘤疾病进展方面作用明确，但 2 级胶质瘤患者术后是否需要尽早放疗仍需个体化考量。EORTC 22845 研究显示，在组织学诊断的低级别胶质瘤中，早期放疗虽可延长 PFS，但未改善 OS [5] 。2025 年一项纳入 WHO 2/3 级 IDH 突变胶质瘤的真实世界队列研究显示，早期辅助放疗与 OS 显著缩短相关（HR = 2.90，95% CI：1.9 ～ 4.42， P < 0.001），整体人群中延迟放疗组中位 OS 为 22.6 年，而早期辅助放疗组为 12.8 年；单因素亚组分析提示该生存差异趋势同样见于 2 级胶质瘤亚组（HR = 1.89，95% CI 1.01 ～ 3.55， P = 0.048）（图 2） [6] 。这提示放疗介入时机可能影响患者长期生存，但仍需前瞻性研究验证。
图 2 早期辅助放疗与延迟放疗的 OS 单因素亚组分析比较 [6]
此外，长期认知功能也是治疗决策的重要考量因素。观察性研究显示，放疗史是 IDH 突变型胶质瘤幸存者认知障碍的最大影响因素（图 3）；光子放疗组认知障碍发生率为 73%，质子放疗组为 47% [7] 。
图 3 与认知障碍相关的因素 [7]
注：OR，比值比；RT，放疗
03
化疗：既有生存获益基础上，长期治疗模式仍需优化
化疗同样为部分患者带来生存获益。RTOG 9802 长期随访显示，需要术后辅助治疗的 2 级胶质瘤患者中，放疗联合丙卡巴肼 + 洛莫司汀 + 长春新碱（PCV）方案较单纯放疗显著延长中位 OS（13.3 年 vs 7.8 年，HR = 0.59）；但 PCV 方案存在严重血液学毒性，仅 56% 患者完成 6 周期治疗 [8] ，长期耐受性有限。替莫唑胺（TMZ）在高危 2 级胶质瘤中获益证据相对薄弱，且长期使用可诱导错配修复缺陷，进而导致肿瘤出现超突变表型 [9] 。因此，探索兼顾长期疾病控制与耐受性的治疗策略是临床关注的重要方向。
IDH 抑制剂：为长期疾病管理提供新的治疗路径
IDH 抑制剂并非对既有治疗方式的简单替代，而是从 IDH 突变这一关键分子驱动环节进行干预，为长期疾病管理提供新的治疗路径。
01
从分子驱动层面进行干预
IDH 突变可导致 D-2-羟基戊二酸（D-2HG）异常蓄积，其下游影响具有双重性：一方面，D-2HG 竞争性抑制 α-酮戊二酸（α-KG）依赖性酶，引发表观遗传改变，参与肿瘤发生与维持 [10] ；另一方面，D-2HG 与谷氨酸结构类似，可能通过 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体影响神经元活动，参与肿瘤相关癫痫的发生 [11,12] 。这为降低 D-2HG 同时实现控瘤与功能改善提供了理论基础。
同时，伏昔尼布（vorasidenib）作为一种口服、具有高血脑屏障穿透能力的 IDH1/2 双重抑制剂，其脑肿瘤/血浆浓度比可达 1.69:1，有效降低肿瘤组织中的 D-2HG 水平 92.6% [13] ，为其从分子驱动层面干预 IDH 突变型胶质瘤提供了重要依据。
02
INDIGO 研究证据持续更新：疗效获益不断延伸
III 期 INDIGO 研究纳入 ≥ 12 岁、既往接受手术、存在可测量非增强性残余或复发病灶，且此前未接受放疗或化疗的 WHO 2 级 IDH1/2 突变型胶质瘤患者 [14] 。其 2023 年首次分析（中位随访 14.2 个月）显示，伏昔尼布组中位 PFS 显著延长（27.7 个月 vs 安慰剂组 11.1 个月），进展或死亡风险降低 61%（HR = 0.39），至下一次治疗干预时间（TTNI）亦显著延长（HR = 0.26） [14] 。
表 2 INDIGO 研究伏昔尼布组三次随访疗效数据 [14-16]
2025 年公布的数据显示，中位随访 20.1 个月时，伏昔尼布组进展或死亡风险进一步降低（HR = 0.35），TTNI 获益持续（HR = 0.25） [15] 。2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的长期随访数据显示，中位随访 41.6 个月时，伏昔尼布组中位 PFS 进一步延长至 44.1 个月，中位 TTNI 仍未达到，48 个月时 74.2% 的患者无需接受后续治疗 [16] 。这意味着 IDH 抑制剂可在延缓进展的同时推迟放化疗启动，为放疗时机个体化决策提供了主动干预选项。
此外，伏昔尼布组的缓解深度和肿瘤缩小患者数随时间改善，客观缓解率（ORR）由最初的 10.7% 提高至 20.8%，反映了伏昔尼布具有稳定且持久的治疗效果 [16] 。
03
长期安全性与功能结局：为持续治疗提供数据支持
在安全性方面，伏昔尼布中位治疗时间为 38.3 个月，≥ 3 级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为 31.7%，因 TEAE 停药率为 4.8%，未观察到治疗相关死亡，长期随访未发现新的安全性信号 [16] ，为持续治疗提供了数据支持。
在功能结局方面，癫痫是 IDH 突变型胶质瘤的常见临床表现（发生率 59% ～ 74%，与 IDH1 突变独立相关） [12] 。探索性分析显示，伏昔尼布治疗期间患者生活质量总体保持稳定，未观察到明确的神经认知损害；且治疗期间癫痫发作率较安慰剂组降低约 72% [17] 。
图 4 伏昔尼布组的 FACT-Br 生活质量评分表现 [17]
注：FACT-Br，脑肿瘤患者生活质量量表
总的来说，IDH 抑制剂的价值体现在两个层面：其一，显著的 PFS 延长（中位 44.1 个月）和 TTNI 获益，为患者提供了全新的、可耐受的术后主动治疗选择；其二，通过生活质量长期稳定、癫痫发作显著降低（约 72%）等功能结局的明确改善，推动治疗目标向「高质量长生存」升级。
04
指南与共识：研究证据逐步进入临床决策框架
基于 INDIGO 研究证据，IDH 抑制剂已被纳入国内外指南与共识。国际层面，2026 年 V2 版美国国家综合癌症网络（NCCN）CNS 肿瘤指南将伏昔尼布列为有残留或可测量病灶的 2 级 IDH1/2 突变型胶质瘤患者的 1 类优先推荐；对影像学完全切除、无残留病灶及复发/进展的患者，可作为治疗选择之一 [18] 。
国内层面，2025 版《中国抗癌协会（CACA）脑胶质瘤指南》、2025 版《成人弥漫性胶质瘤临床实践指南》以及《脑胶质瘤靶向和免疫治疗专家共识（2025 版）》均推荐存在残留或复发病灶的 IDH1/2 突变型低级别胶质瘤患者使用 IDH 抑制剂（如伏昔尼布）进行分子靶向治疗 [19-21] 。2026 年最新发布的《星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤（IDH 突变型胶质瘤）诊疗及全程管理专家共识》进一步明确，有可治疗靶点的患者尽早接受靶向治疗（如 IDH 抑制剂），以推迟放化疗并降低进展/复发风险 [22] 。
葛建伟 教授
医学博士，主任医师，上海交通大学医学院硕士研究生导师
上海交通大学医学院附属仁济医院 神经外科 颅底肿瘤组组长
国家自然科学基金评审专家
中国研究型医院实验动物委员会顾问
中国生物医药协会精准医学会常委
中华医学会上海神经外科学会委员(肿瘤学组)
中国医师协会神经肿瘤专委会委员
上海市科委专家委员会委员
上海市卫健委专家库成员
上海健康生活促进会会长
上海交通大学医学院台联会长
上海市卫健委神经外科专科医师培训导师及考官
中国医师协会神经外科专科医师培训导师
教育部学位中心博士硕士论文评审专家
主编神经外科专著四部，发表神经肿瘤论著 30 余篇，SCI 收录 10 余篇，累计影响因子超 100 分，拥有国家发明及实用新型专利 10 余项。
主要研究方向：神经胶质瘤的基础与临床研究，近年专注于神经胶质瘤的信号通路及发生机制研究。
主持完成及在研神经胶质瘤国家自然科学基金各一项，上海市科委基础研究重点项目一项（神经胶质瘤），上海市教委项目一项。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。
审批编号：M-VORAS-CN-202608-00019
项目策划：kaiyan
项目审核：吕雪
参考文献：
排版编辑：肿瘤资讯-mia
苏公网安备32059002004080号
