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2026 WCLC | 一种突变,多种命运:多区域分子图谱解析EGFR突变从不吸烟肺癌患者的异质性演化轨迹

09月10日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Mini Oral

Session Title

MO10. Rethinking Lung Cancer Risk: From People Who Have Never Smoked to Molecular, Environmental and Sex Perspectives

摘要号

MO10.05

英文标题

One Mutation, Many Fates: Multi-Region Molecular Profiling Decodes Divergent Trajectories in EGFR-Mutant Never-Smoker Lung Cancer

中文标题

一种突变,多种命运:多区域分子图谱解析EGFR突变从不吸烟肺癌患者的异质性演化轨迹

讲者

Komal Gupta

讲者机构

National Cancer Center

背景

从不吸烟肺癌(LCINS)占新加坡肺癌病例的比例高达50%,在东亚患者中超过60%由EGFR突变驱动。尽管肿瘤突变负荷较低,早期EGFR突变型LCINS仍可具有临床侵袭性,20%至30%的根治性手术切除患者术后复发。EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)多样的演化轨迹限制了我们对疾病进程的预测能力,而识别支撑复发的克隆性、转录组学及肿瘤微环境(TME)特征对于风险分层治疗至关重要。在此,我们将展示迄今规模最大的早期手术切除EGFR突变型LCINS整合性多区域基因组与转录组学研究,以明确上述决定因素并构建整合性临床框架。

方法

我们对150例初治、早期手术切除EGFR突变型LCINS患者的489个肿瘤区域进行了多区域全外显子组和RNA测序。基于多区域全外显子组测序数据定义克隆架构、突变特征及基因组亚型。通过分离克隆性与亚克隆性基因表达程序来绘制转录驱动因素及瘤内异质性,并使用六种正交免疫去卷积工具量化TME生态型。通过多变量Cox回归评估无复发生存期相关性(中位随访5.4年;31%复发)。

结果

EGFR、TP53、CTNNB1和RBM10驱动突变以克隆性为主。无监督聚类解析出四种分子亚型——高瘤内异质性型(马赛克型)、全基因组倍增驱动型(倍增型)、染色体碎裂型及APOBEC驱动突变型——每种亚型具有独特的染色体不稳定性模式及协同驱动基因图谱。TP53共突变加速染色体不稳定性并提前全基因组倍增发生时间,而TP53野生型肿瘤携带替代性协同驱动基因,揭示了基因组失稳的趋同路径。克隆性转录程序富集于增殖及AT2样肺泡身份特征,而亚克隆性程序反映进行性免疫调节适应。TME生态分型鉴定出四种空间分辨状态——CAF/基质富集型、髓系偏斜型、三级淋巴结构富集型及免疫沙漠型——与基因组亚型和转录状态共分离。复发肿瘤富集亚克隆性APOBEC活性、全基因组倍增、染色体不稳定性及髓系偏斜、血管生成、CAF富集的TME生态型,其空间负荷可独立分层无复发生存期。

结论

本研究对早期EGFR突变型LCINS的生物学异质性提供了前所未有的洞见,揭示不同的克隆架构、基因组亚型、转录程序及TME生态型沿协调一致的轨迹共同演化,在手术切除时即预先决定了复发风险。此处定义的整合性框架使得在手术时即可进行风险分层,并确定亚型特异性TME重塑作为改善这一研究不足人群预后的合理治疗靶点。

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评论
09月10日
王兴
玉门市第一人民医院 | 胸部肿瘤科
好好学习,天天向上
09月10日
王兴
玉门市第一人民医院 | 胸部肿瘤科
好好学习