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Adv Sci | 罗曼莉/廖宁团队合作揭示m6A 阅读蛋白YTHDC1重塑葡萄糖和谷氨酸代谢网络促进三阴性乳腺癌克服致死性代谢应激的新机制

09月09日

葡萄糖和谷氨酰胺是肿瘤生长所需的重要营养物质，其相互偶联的代谢通路在代谢压力下，通过重编程成为肿瘤细胞适应代谢应激的重要机制。肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运蛋白 GLUTs 家族以及谷氨酰胺代谢相关基因，提高肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的利用效率，以此应对肿瘤代谢应激状态。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉研究员团队与广东省人民医院廖宁教授团队合作在Advanced Science发表题YTHDC1 Orchestrates Glucose and Glutamate Rewiring to Overcome Lethal Metabolic Stress in Triple-Negative Breast Cancer 的论文。该研究表明，m6A 阅读蛋白 YTHDC1 是三阴乳腺癌（ TNBC ）代谢重编程关键调控因子，YTHDC1 通过 m6A 依赖的方式调控葡萄糖与谷氨酸代谢，帮助 TNBC 细胞抵抗双硫死亡等致死性代谢压力，并据此开发了ATF4 mRNA纳米药物联合代谢抑制剂的治疗新策略。

该研究聚焦三阴乳腺癌，发现在主要的m6A writer、eraser和reader中，m6A 阅读蛋白 YTHDC1 是 TNBC 中特异高表达且与患者不良预后最为相关的调控因子。整合RNA-seq、m6A-seq 与 YTHDC1 RIP-seq 分析鉴定出347个m6A调控依赖的 YTHDC1 靶基因，显著富集于细胞代谢过程；代谢组学进一步证实，YTHDC1 敲低影响葡萄糖摄取、糖酵解、磷酸戊糖途径及谷氨酸代谢，抑制 TNBC 细胞增殖并诱导细胞死亡。

三阴乳腺癌恶性程度高，具有极强的代谢应激对抗能力，从而驱动肿瘤进展。研究者发现三阴乳腺癌通过高表达 YTHDC1 实现对代谢稳态的双向调控：一方面，YTHDC1 结合并稳定 GLUT3 mRNA，维持葡萄糖摄取与NADPH生成；另一方面，YTHDC1降低ATF4 mRNA稳定性，抑制其下游胱氨酸/谷氨酸反向转运体 SLC7A11 的高表达，从而避免胱氨酸过度摄取与谷氨酸过度外排。 YTHDC1 敲低可同时破坏葡萄糖代谢并上调 SLC7A11 ，在体内外诱导 TNBC 细胞发生双硫死亡。体内实验进一步显示，YTHDC1敲低联合热量限制或 GLUT 抑制剂 BAY-876 可造成肿瘤灾难性 ATP 耗竭，显著抑制肿瘤生长，表明YTHDC1是 TNBC细胞克服代谢压力并维持存活所必需的关键保障因子。

基于 YTHDC1 敲低所暴露的代谢脆弱性，同时考虑到靶向 YTHDC1 的风险，研究团队进一步开发了靶向其下游分子ATF4的mRNA纳米治疗策略。由于m6A修饰发生于细胞核，团队通过 ATF4 mRNA 纳米药物将 ATF4 mRNA 直接递送至胞质，巧妙绕开了核内 YTHDC1 介导的 m6A 降解调控，其过表达效率显著优于传统质粒转染。治疗性过表达 ATF4 可上调 SLC7A11，从两个方面影响 TNBC 的代谢，一方面联合 GLUTs 抑制剂 BAY-876 时，增强的胱氨酸摄取的同时阻断葡萄糖供应，高效诱导双硫死亡；另一方面，联合 GLS 抑制剂CB-839时，谷氨酸外排增加的同时抑制其生成，造成严重的胞内谷氨酸匮乏与能量危机。两种联合方案均在体内外显著抑制 TNBC 肿瘤生长，为单药疗效有限的 GLUT 抑制剂和 GLS 抑制剂提供了切实可行的增效组合方案。

综上，该研究发现 YTHDC1 为统筹葡萄糖 - 胱氨酸 - 谷氨酸代谢网络的关键枢纽，阐明了三阴乳腺癌通过 YTHDC1 双向调控 GLUT3 与 ATF4 mRNA 稳定性以抵抗双硫死亡的新机制，并提出 ATF4 mRNA 纳米药物联合代谢抑制剂的新型治疗策略，为提高 TNBC 代谢治疗效果提供了新思路。

中山大学孙逸仙纪念医院赖正灏为第一作者，王怡、栗娜娜、曾玲、刘任重和李雪等人参与该研究，中山大学孙逸仙纪念医院陈进进研究员提供了合作支持，中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉研究员与广东省人民医院廖宁教授为共同通讯作者。

原文链接： https://doi.org/10.1002/advs.77492

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-XiangY

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谢谢老师的分享，受益了