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三阴性乳腺癌治疗新策略（中）— 肿瘤微环境与免疫治疗

09月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年8月26日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟/吴松阳教授团队在Journal of Hematology & Oncology 发表综述，梳理三阴性乳腺癌（TNBC）直接靶向治疗的现状与进展。上篇从肿瘤细胞分子特征出发，梳理了化疗、抗体药物偶联物、PARP抑制剂及信号通路靶向治疗的现状与进展，指出肿瘤细胞的分子特征虽决定短期疗效，但仅针对肿瘤细胞的治疗往往因耐药而难以获得持久获益。本篇在此基础上，将视野从肿瘤细胞扩展至肿瘤微环境，探讨免疫细胞、基质成分和血管系统如何共同塑造治疗反应。内容包括免疫检查点抑制剂从后线到新辅助的证据演进、抗血管治疗作为联合手段的定位、细胞治疗在实体瘤中的早期探索，以及先天免疫激活剂与肿瘤疫苗对免疫微环境的重塑。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICI）通过解除肿瘤对T细胞的抑制来恢复抗肿瘤免疫，但其疗效高度依赖疾病阶段、PD-L1表达、化疗方案和患者免疫状态。

后线单药治疗场景下，帕博利珠单抗仅能使少数患者获得持久应答，Ⅲ期临床研究并未证实其疗效优于化疗，因此不推荐作为常规挽救治疗方案。转移性一线治疗中，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长PD-L1高表达（CPS≥10）患者的无进展生存期与总生存期。两项阿替利珠单抗相关研究的对比颇具参考价值：联合白蛋白紫杉醇方案有效，联合紫杉醇方案则未显示获益，这一差异可能与紫杉醇的激素预处理要求、化疗药物本身的特性差异及PD-L1检测方法不同相关。国产特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇方案，也在中国人群中证实了生存获益。上述结果提示，联合化疗方案的选择会直接影响免疫治疗的最终疗效。

对于早期高危TNBC患者，新辅助阶段采用帕博利珠单抗联合化疗、术后继续免疫维持的方案，可提高病理完全缓解率，同时改善5年无事件生存期与总生存期，目前已成为标准治疗方案。该阶段肿瘤负荷更低、机体免疫细胞功能更完整。研究显示，短期免疫诱导治疗虽未显著提升病理完全缓解率，却改善了患者的长期生存，提示病理完全缓解或许无法完全体现免疫治疗的远期获益。

PD-L1表达是目前临床最常用的免疫治疗疗效预测标志物，但其应用受检测方法、评分标准及肿瘤内异质性等因素制约。肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特征、ctDNA动态变化等指标可提供补充预测信息，还需前瞻性研究来验证。免疫治疗的耐药机制主要包括免疫抑制性细胞（调节性T细胞、M2型巨噬细胞等）浸润、抗原呈递功能缺陷及T细胞功能耗竭等。

抗血管治疗

肿瘤血管的结构与功能异常，会造成肿瘤微环境缺氧、酸中毒，同时阻碍免疫细胞向肿瘤内部浸润。抗血管生成治疗的定位并非单药治愈肿瘤，而是通过暂时改善血管灌注、减少缺氧来增强化疗和免疫治疗的效果。

贝伐珠单抗联合紫杉醇可延长无进展生存期，但未改善总生存；在早期术后辅助治疗中也未显示获益，说明抗血管治疗的临床价值随疾病阶段不同存在差异。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼、法米替尼等）联合免疫治疗和化疗，在特定分子亚型人群中展现出更高的客观缓解率，同时可延长无进展生存期；其中法米替尼联合卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇在免疫调节亚型中取得了超过80%的客观缓解率。目前阿帕替尼联合长春瑞滨的III期研究正在进行中。

抗血管治疗还可与PARP抑制剂联合，在BRCA突变人群中也显现出一定的应用前景。这类药物常见不良反应包括高血压、蛋白尿及出血风险，用药期间需密切监测。总体来看，抗血管生成治疗的核心价值在于优化肿瘤内部微环境，为其他治疗手段发挥疗效创造更有利的条件。

细胞治疗

CAR-T和CAR-NK细胞治疗在血液肿瘤中取得了成功，但在TNBC等实体瘤中仍面临多重挑战：细胞难以进入肿瘤实体、肿瘤抗原异质性导致逃逸、微环境免疫抑制、细胞体内持久性不足，以及制造和安全性管理复杂。

目前针对TROP2、HER2、间皮素等靶点的CAR-T研究大多处于早期阶段。与血液肿瘤不同，实体瘤致密的基质屏障与免疫抑制微环境构成了额外阻碍，使得回输的T细胞难以在肿瘤内部持续存活与扩增。未来的改进方向包括：联合化疗或放疗提升细胞浸润效率、联合免疫检查点抑制剂突破微环境抑制、构建可分泌促炎细胞因子的基因修饰CAR-T细胞，以及开发双靶点CAR结构以降低抗原逃逸风险。细胞治疗要在TNBC中确立临床地位，仍需成熟的随机对照研究提供证据支撑。

先天免疫激活与肿瘤疫苗

先天免疫激活剂通过模式识别受体激动、巨噬细胞重编程和细胞因子调节，将免疫细胞浸润较少的肿瘤转变为对治疗更敏感的状态。代表性方法包括STING通路激活、瘤内IL-12递送和趋化因子调节，这些手段可增加细胞毒性T细胞的浸润，但生物标志物选择和毒性控制仍是临床转化的核心难点。

肿瘤疫苗分为个性化新抗原疫苗和共享抗原疫苗。Ⅰ期临床研究证实，新抗原疫苗安全性良好，可诱导产生特异性T细胞应答；靶向HER2、叶酸受体α等共享抗原的多肽疫苗也被验证具有免疫原性。DC疫苗、mRNA疫苗及病毒载体疫苗等技术路线正在持续拓展，但同样面临制备工艺复杂、肿瘤抗原异质性及免疫逃逸等共性问题。与免疫检查点抑制剂不同，疫苗的作用是诱导新的抗肿瘤免疫反应，而非解除已有T细胞的抑制，因此更适合在肿瘤负荷较小、免疫功能较好的早期阶段使用。

目前针对TNBC的肿瘤疫苗仍处于临床研究阶段，尚未纳入标准治疗体系。先天免疫激活剂与肿瘤疫苗的核心价值均在于重塑肿瘤免疫微环境，可与化疗、放疗、免疫检查点抑制剂及细胞治疗等手段联合应用，但最优联合方案与精准适用人群仍有待进一步探索。

小结

肿瘤微环境层面的治疗揭示了TNBC的第二个维度：免疫细胞、基质和血管共同决定了药物能否到达肿瘤、免疫细胞能否发挥功能。免疫检查点抑制剂在早期新辅助和转移性一线PD-L1阳性人群中确立了标准地位，但化疗方案、激素使用和患者免疫状态都会显著影响疗效。抗血管治疗、细胞治疗、先天免疫激活和疫苗则更多扮演改善免疫环境的角色，为免疫细胞发挥作用创造条件。然而，微环境并非封闭系统，它的免疫细胞功能、血管状态和炎症水平同时受患者全身因素的影响。肠道菌群可以调节全身免疫张力，慢性压力可以通过神经内分泌改变免疫细胞功能，肥胖和代谢紊乱可以维持促肿瘤的炎症状态。当相同的微环境治疗方案在不同患者中呈现出显著疗效差异时，真正的变量可能存在于患者的全身状态中。这正是下一篇将要讨论的内容。

参考文献

Wang ZX, Liu XY, Wu YX, Xiao YL, Ge LP, Wu SY, Jiang YZ, Shao ZM. Current and future therapies for triple-negative breast cancer. J Hematol Oncol. 2026 Aug 26;19(1):57. doi: 10.1186/s13045-026-01839-x.

责任编辑：肿瘤资讯-Sicily
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily

09月08日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

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