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三阴性乳腺癌治疗新策略（上）—肿瘤细胞分子特征与靶向治疗

09月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，化疗长期以来是其主要的治疗选择。2026年8月26日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟/吴松阳教授团队在Journal of Hematology & Oncology 发表综述，从肿瘤细胞分子特征出发，梳理TNBC直接靶向治疗的现状与进展，内容包括化疗的角色转变、抗体药物偶联物（ADC）的临床应用、PARP抑制剂在BRCA突变人群中的疗效、PI3K/AKT及雄激素受体等信号通路的靶向探索，以及表观遗传调控、新型细胞死亡诱导和代谢靶向等方向。文章指出，肿瘤细胞的分子特征决定短期疗效，然而仅针对肿瘤细胞的治疗往往因耐药而难以获得持久获益，这使得后续研究不得不重视肿瘤微环境和宿主因素的作用。

TNBC的分子异质性与治疗框架

TNBC约占所有乳腺癌的10%～20%，受体阴性的特征排除了内分泌治疗和传统抗HER2治疗的可能。TNBC在基因组和免疫层面差异明显，常见TP53突变、PIK3CA改变、BRCA1/2相关DNA修复缺陷，以及程度不一的免疫细胞浸润。这些差异既推动了治疗手段的多样化，也导致不同患者对同一治疗的反应差别很大。

文章将TNBC的生物学分为三个相互关联的层面：肿瘤细胞分子特征、肿瘤微环境和宿主全身因素。这一框架旨在帮助医生根据证据等级、疾病阶段、生物标志物可靠性和患者身体状况选择治疗方案，而非要求所有患者同时接受三个层面的干预。

图1.TNBC的多层生物学特征与分子分类演进示意图，展示肿瘤细胞、微环境和宿主全身因素三个层面的相互作用，以及从2011年到2019年TNBC分子分类体系的发展。

化疗的角色转变

化疗依然是TNBC治疗的基石，但其定位已从独立的细胞毒治疗转变为联合免疫治疗、靶向治疗的平台。

在新辅助治疗中，多项研究显示加入铂类药物可提高病理完全缓解率，但能否转化为远期生存获益、具体适用于哪类患者，仍需要细化。辅助治疗的结果不一致：部分研究未达主要终点且不良反应发生率增高，另一些研究则支持在特定人群中使用铂类药物。总体而言，铂类在BRCA突变或DNA修复缺陷的肿瘤中效果更明确，但需注意DNA修复缺陷评分、铂类敏感性和PARP抑制剂敏感性三者并不等同。

化疗的优化方向包括：改进给药方案、减少蒽环类药物、调整铂类用药时机、对术后残留病灶使用卡培他滨，以及低剂量节拍维持治疗。

抗体药物偶联物（ADC）治疗进展

ADC通过抗体将细胞毒药物精准递送到表达特定抗原的肿瘤细胞，其疗效和安全性因靶抗原、连接子稳定性、载荷类型和药物抗体比的不同而有差异，需结合具体药物与适应症分别评估。

戈沙妥珠单抗（SG）是TNBC领域循证证据充分的代表性ADC。在经治转移性TNBC中，SG对比医师选择化疗方案，显著延长无进展生存期与总生存期。最新研究将SG推进至一线治疗：对于不适合免疫治疗的患者，SG单药优于标准化疗；对于PD-L1阳性患者，SG联合帕博利珠单抗优于化疗联合免疫治疗。由此形成了SG的三种临床应用场景：经治后线单药、不适合免疫治疗的一线单药、PD-L1阳性的一线联合免疫。

德曲妥珠单抗（T-DXd）在TNBC中的应用与HER2低表达相关，但其疗效判定受免疫组化可重复性、肿瘤内异质性和治疗后表达变化的影响。不同ADC的不良反应不同：SG常见中性粒细胞减少和腹泻，T-DXd需警惕间质性肺病，其他TROP2靶向ADC则多见口腔黏膜炎。耐药机制包括靶抗原丢失、药物内化障碍和细胞外排等。此外，针对HER3、Nectin-4、ROR1等新靶点的ADC正在研究中，但多数仍处于早期阶段。

PARP抑制剂治疗进展

PARP抑制剂通过阻断DNA单链断裂修复通路，在携带BRCA1/2突变的肿瘤中诱导合成致死效应。现有循证证据可分为两个层级：一是胚系BRCA突变人群，OlympiAD与EMBRACA研究分别证实，奥拉帕利、他拉唑帕利相较化疗可改善无进展生存期；OlympiA研究则显示，辅助阶段使用奥拉帕利能够降低高危早期患者的复发风险。二是HRD或BRCA样表型人群，TNT试验表明，HRD评分无法像BRCA突变一样稳定预测铂类治疗获益；PETREMAC、S1416等研究虽提示部分患者可从中获益，但相关检测方法的规范性与临床应用价值仍未明确。

联合治疗方面，新辅助联合化疗及联合免疫的研究多为阴性，仅氟唑帕利联合阿帕替尼在胚系BRCA突变人群中显示获益；耐药主要源于BRCA 回复突变和药物外排，贫血、恶心等不良反应需监测。

信号通路靶向治疗

PI3K/AKT/mTOR通路调控细胞代谢和存活，在TNBC中常因PTEN缺失等原因过度激活。然而，AKT抑制剂的临床结果不一致：II期研究显示卡匹色替联合化疗可改善生存，但III期研究未达总生存期主要终点；ipatasertib的II期研究显示无进展生存期获益，但III期研究和新辅助研究均为阴性。这些结果说明，仅凭基因突变不足以判断肿瘤是否依赖该通路，蛋白质激活水平的检测可能比基因检测更能预测疗效。

雄激素受体（AR）在TNBC的LAR分子亚型中发挥促癌作用。恩扎卢胺单药治疗的临床获益率约三分之一，但无进展生存期仅3个月左右，提示单药阻断易产生耐药。联合PI3K抑制剂或免疫治疗显示出初步活性，但多数AR靶向策略尚未取得显著疗效，说明AR表达阳性并不能直接证明肿瘤的增殖生存依靠AR信号通路驱动。此外，糖皮质激素受体与肿瘤存活、化疗耐药相关，同时连接患者的应激激素水平和免疫功能，是连接肿瘤细胞与宿主因素的关键节点。EGFR、细胞周期调控蛋白（CDK7、Wee1等）、FGFR等靶点的研究多处于早期阶段，相关研究结果反复印证靶点高表达不等于有效治疗靶点。

新兴治疗方向

表观遗传药物（DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等）通过调控甲基化和组蛋白修饰重新激活抑癌基因，从而增强免疫治疗或靶向治疗的效果。新型细胞死亡方式包括铁死亡、铜死亡等。铁死亡由细胞膜脂质过氧化积累引发，铜死亡与线粒体铜代谢异常有关。铁死亡诱导剂已有多种分类，但缺乏可靠的疗效预测标志物和可临床使用的药物。代谢靶向针对肿瘤细胞糖酵解关键酶、乳酸转运和谷氨酰胺代谢，高糖酵解伴缺氧的肿瘤对新辅助免疫化疗反应较差，而呈现免疫炎症型代谢特征的肿瘤往往对治疗更敏感。

小结

肿瘤细胞层面的治疗已从单纯化疗发展为化疗、ADC、PARP抑制剂和通路靶向药物并存的格局。ADC和PARP抑制剂在特定人群中取得了明确疗效，但PI3K/AKT和AR通路靶向中出现的问题说明，找到基因突变不等于找到有效治疗靶点。更重要的是，无论针对肿瘤细胞的药物如何精准，耐药和复发仍普遍存在——肿瘤细胞并非孤立存在，其生长和耐药受周围免疫细胞、基质和血管的深刻影响。因此，理解TNBC治疗必须将视野从肿瘤细胞扩展到肿瘤微环境，下一篇将会对此展开讨论。

参考文献

Wang ZX, Liu XY, Wu YX, Xiao YL, Ge LP, Wu SY, Jiang YZ, Shao ZM. Current and future therapies for triple-negative breast cancer. J Hematol Oncol. 2026 Aug 26;19(1):57. doi: 10.1186/s13045-026-01839-x.

责任编辑：肿瘤资讯-Sicily
排版编辑：肿瘤资讯-Sicily

09月08日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤科

内容精彩受益匪浅

09月08日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

感谢分享，受益匪浅

09月07日

许慧芹

徐州医学院第二附属医院 | 放疗科

雄激素治疗还是没有大的证据