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梁洋教授、王华教授：无化疗时代加速来临——靶向与免疫治疗策略重塑滤泡性淋巴瘤治疗版图

09月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的非霍奇金淋巴瘤，约占全部病例的20%-30%。尽管病程相对惰性、对治疗高度敏感，该病仍被视为不可治愈，复发与组织学转化风险贯穿疾病全程。以利妥昔单抗为基础的免疫化疗（ICT）长期占据一线治疗主导地位，然而，约20%-30%的患者在起始治疗24个月内出现早期进展（POD24），长期生存情况较差。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK抑制剂）等靶向药物、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等免疫治疗药物相继问世，以此为基础的无化疗方案飞速发展，逐渐改写了FL的治疗格局。

近期，意大利科森扎医院血液科Massimo Gentile教授团队在European Journal of Haematology发表综述，系统梳理了无化疗策略在FL中的最新证据，从作用机制、疗效与安全性到临床可及性进行了全面评估。本期【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院王华教授对该综述进行深度解读，围绕免疫化疗的局限、无化疗方案的循证进展及高危患者的个体化分层展开剖析，并邀请中山大学附属肿瘤医院梁洋教授结合临床实践视角进行专业点评。

专家简历

梁洋教授

科主任、主任医师、研究员

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中国医师协会血液科医师分会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤血液病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会副主委
中国医疗保健国际促进交流会血液学分会常委
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM，Nature Reviews Disease Primers，JCO，Cancer Cell，Blood，Clinical Cancer Research，PNAS等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数 4000余次，H-index 24， i10-index 36；担任Leukemia杂志国际编委，Journal of Translational Medicine血液分刊主编，同时为STTT，JITC，Cell Reports和中华血液学杂志等高水平国际国内杂志审稿人。

王华教授

副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
CSCO骨髓瘤专家委员会委员
中国滤泡淋巴瘤工作组成员
中国人体健促会细胞治疗专委会常务委员/浆细胞疾病专委会委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组青年学组委员
中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员/青委副主委
广东省保健协会血液肿瘤分会副主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专委会/肿瘤靶向治疗专委会委员
研究方向：骨髓瘤与淋巴瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Molecular Cancer、Leukemia、JHO、Cancer letters、BJC等杂志发表SCI论文50余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目，参与国内多项淋巴瘤与骨髓瘤诊疗共识/指南的制定。

治疗之困：免疫化疗的疗效与安全性瓶颈

数十年来，化疗始终是FL治疗领域的基石方案，联合CD20单抗的免疫化疗方案为患者带来了显著的疾病控制，通过非交叉耐药化疗方案、结合自体干细胞移植（ASCT）等强化治疗策略，有效改善了患者生存结局。然而，真实世界数据显示，随着治疗线数后移，免疫化疗的疗效逐步衰减，患者生存率也逐渐下降——三线治疗后的中位无进展生存（PFS）约为11个月，至五线治疗时已降至约4个月。此外，FOLL05、GALLIUM等关键研究中，免疫化疗并未显著改善患者OS，累积毒性对长期生活质量的影响日益凸显¹。

在此背景下，临床亟需毒性更低、能够长期治疗的替代性方案。随着新型靶向药物与免疫治疗药物的相继问世，在此情况下，有望减少对细胞毒性化疗的依赖，保持或进一步改善原有治疗效果、减少化疗相关累积毒性。

图1. 当前主要的无化疗策略

无化疗基石：免疫调节与分子靶向策略的临床应用

来那度胺是免疫调节治疗的基石之一，联合利妥昔单抗的R2方案为患者提供了一种有效的无化疗替代方案。III期RELEVANCE研究显示，一线接受R2方案治疗的患者6年PFS率达60%、OS率达89%，与免疫化疗方案疗效相当，且避免了化疗相关毒性。在复发难治（R/R）领域，III期AUGMENT研究证实R2较利妥昔单抗单药显著改善了患者生存预后，两组患者中位PFS分别为39.4个月与14.1个月，ORR亦明显提高。在此基础上，inMIND研究在R2方案的基础上加入了坦昔妥单抗，将中位PFS进一步延长至22.4个月，显著优于对照组的13.9个月。此外，接受奥妥珠单抗联合来那度胺（GALEN方案）治疗的新诊断FL患者ORR高达94%、3年PFS率达82%，进一步丰富了无化疗的联合选择。

至于小分子靶向药物，BTK抑制剂在FL中的探索同样值得关注。ROSEWOOD研究显示，与奥妥珠单抗单药治疗相比，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案显著改善了R/R FL的缓解率，两组ORR分别为69%与46%，中位PFS分别为28.0个月与10.4个月^1,2；2025年ASH年会公布的终期分析结果显示，中位随访34.6个月时，泽布替尼联合奥妥珠单抗组ORR达70.3%，显著优于对照组的44.4%，中位PFS达22.1个月，同样优于对照组的10.3个月。此外，联合治疗组房颤发生率仅为0.14（每100人每月）、大出血发生率仅为0.07，此类临床中关注的特殊不良事件发生率均与对照组相近³。基于此，III期MAHOGANY研究正在进行，旨在对比泽布替尼联合方案与R2在R/R FL患者中的价值。

另一项II期研究则探索了高肿瘤负荷FL患者一线接受阿可替尼联合R2（aR2）方案的可行性。研究结果显示，最佳ORR达100%、CR率92%，POD24发生率仅17%⁴。值得一提的是，既往研究数据显示，伊布替尼单药在R/R FL中的ORR仅约37.5%，且对利妥昔单抗耐药者的应答率更低⁵，提示基于BTK抑制剂的联合治疗策略或许能够为患者提供更高的临床获益。

此外，基于基因突变研发的小分子靶向药物、EZH2抑制剂他泽司他在EZH2突变型R/R FL中的ORR达69%，为此类患者提供了一种新的治疗选择。

免疫治疗新突破：双抗及CAR-T细胞疗法的临床应用前景

在既往临床研究中，双特异性抗体与CAR-T细胞疗法多应用于FL患者的后线治疗领域，目前正加速从后线治疗向前线推进。莫妥珠单抗作为首个CD20×CD3双抗，在既往接受过中位三线治疗的R/R FL患者中ORR达80%、CR率达60%，且长期随访显示中位缓解持续时间（DOR）达35.9个月，36个月OS率约为82%。后续真实世界研究进一步验证了莫妥珠单抗的临床有效性。

Epcoritamab是一种皮下给药的CD20×CD3双抗药物，EPCORE NHL-1研究数据显示，在既往接受过中位二线治疗的R/R FL患者中，Epcoritamab单药治疗ORR达82%、CR率达62.5%，且实现MRD转阴与PFS延长显著相关。

格菲妥单抗同样为CD20×CD3双抗药物，临床研究数据显示，在R/R FL患者中，格菲妥单抗单药治疗ORR达81%，而联合奥妥珠单抗后ORR可达100%，但联合治疗也导致了更高的骨髓抑制与细胞因子释放综合征（CRS）风险。在既往接受过≥2线治疗的R/R FL患者中，另一种双抗药物odronextamab ORR同样可达80%、CR率达73%。

CAR-T细胞疗法则进一步提升了深度缓解率——ZUMA-5研究中，接受阿基仑赛治疗的患者ORR达94%、CR率达79%，中位PFS达40.2个月；TRANSCEND FL研究中，Lisocabtagene maraleucel治疗后ORR达97%、CR率达94%，严重CRS发生率仅为1%；Tisagenlecleucel同样在临床研究中展现出了较高的临床缓解率，ORR达86.2%，CR率达69.1%。不过，在真实临床环境中，CAR-T细胞疗法的实施仍受制于制备周期较长、对中心资源要求高及费用昂贵等现实因素。

小结

意大利科森扎医院血液科发表的此项综述系统勾勒出了FL治疗从免疫化疗向无化疗策略转型的清晰脉络，从后线到前线，BTK抑制剂等靶向药物与双抗、CAR-T细胞疗法等免疫治疗药物均可有效改善患者生存预后，无化疗方案正在改写FL患者的治疗格局。尽管无化疗策略的长期数据仍需进一步积累，CAR-T细胞疗法等药物的临床应用亦受制于可及性与经济成本，但可以预见，化疗在FL治疗中的权重将逐步下降，个体化、风险适应的无化疗治疗模式有望成为新常态。

专家点评

王华教授点评：

近年来，FL的治疗格局已经发生了深刻的转变，BTK抑制剂等靶向治疗药物较原先的治疗方案可有效改善患者生存预后，免疫治疗药物也在复发难治人群中实现了较高的深度缓解率，让我们看到了改变疾病自然病程、乃至挑战“不可治愈”认知的可能。

从循证证据来看，无化疗方案正在逐渐覆盖初治到复发难治患者人群，来那度胺联合利妥昔单抗的R2方案为新诊断患者提供了一种疗效与免疫化疗相当、安全性更优的无化疗方案；在此基础上，新型抗CD20单抗以及泽布替尼等新一代BTK抑制剂的加入进一步丰富了无化疗的联合策略，显著改善了缓解深度与PFS，且房颤、出血等特殊不良事件发生率低，安全性更具优势。双特异性抗体与CAR-T细胞疗法的快速发展，则为多线治疗失败的患者打开了长期缓解的新局面。目前这些新型免疫治疗已开始向前线治疗推进，未来有望进一步改变FL的整体治疗路径。

专家点评

梁洋教授点评：

站在临床实践的视角来看，无化疗时代的全面到来仍面临诸多现实挑战。如何精准筛选高危人群、基于分子特征与疾病负荷匹配最优的无化疗方案，仍需更多头对头研究与真实世界数据支撑；与此同时，CAR-T细胞的制备周期、医疗成本与可及性问题，以及新型治疗方案联合使用的毒性管理，都是临床实践中需要持续优化的方向。

整体而言，FL的治疗正处于从免疫化疗向无化疗转型的关键节点。无化疗不仅仅是治疗方案的更替，更是治疗理念的升级——从单纯控制疾病，转向兼顾生存时间与生活质量的全程化、个体化管理。相信随着更多研究数据的积累与治疗策略的优化，无化疗终将成为FL治疗的主流方案，为更多患者带来长期、高质量的生存获益。

参考文献

1. Martino EA, Caserta S, Skafi M, et al. Chemotherapy-Sparing Strategies in Follicular Lymphoma: Emerging Targeted and Immune-Based Approaches. Eur J Haematol. 2026 Apr;116(4):368-379.
2. Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. ROSEWOOD: A phase II randomized study of zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2023;41(20):5107-5117.
3. Zinzani PL, Mayer J, Flowers CR, et al. Final analysis of the randomized phase 2 ROSEWOOD study of zanubrutinib + obinutuzumab vs obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma. Presented at: ASH Annual Meeting; 2025.
4. Strati P, Feng L, Westin JR, et al. Frontline acalabrutinib, lenalidomide and rituximab for advanced stage follicular lymphoma with high tumor burden: phase II trial. Nat Commun. 2025;16:7300.
5. Bartlett NL, Costello BA, LaPlant BR, et al. Single-agent ibrutinib in relapsed or refractory follicular lymphoma: a phase 2 consortium trial. Blood. 2018;131(5):505-510.

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