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2026 WCLC | 多组学空间分析揭示EGFR突变肺腺癌耐药及组织学转化过程中的免疫抑制

09月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO01. Reprogramming the Battlefield: Immune Niches, Molecular Switches, and Emerging Therapies in Lung Cancer

摘要号

MO01.06

英文标题

Multiomic Spatial Analysis Reveals Immunosuppression During Therapy Resistance and Histological Transformation in EGFR-mutant LUAD

中文标题

多组学空间分析揭示EGFR突变肺腺癌耐药及组织学转化过程中的免疫抑制

讲者

Triparna Sen, PhD

讲者机构

The Ohio State University

引言

EGFR突变肺腺癌（LUAD）向小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化是一种公认的耐药机制，约见于14%的耐药病例。该现象与极差的预后及有限的治疗选择密切相关，凸显了识别触发EGFR阳性LUAD谱系可塑性生物学机制的迫切性研究者及他人的研究已表明，多种基因组和表观遗传学改变在激活小细胞样神经内分泌（NE）状态中发挥核心作用。然而，这些改变对免疫微环境的影响及其逆向作用尚不明确，限制了该背景下新型免疫治疗策略的发现。

方法

研究者通过比较新发LUAD（n=10）、新发SCLC（n=15）和转化型SCLC（n=12）的组织样本，描述了SCLC转化过程中肿瘤微环境（TME）的演变，其中转化型SCLC包括11例EGFR突变LUAD/SCLC混合组织学病例及1例转化前LUAD病例。此外，研究者纳入新发肺鳞状细胞癌（LUSC，n=11）和转化型LUSC（n=11）作为对照，后者包括8例混合LUSC/LUAD组织学及3例转化后样本，以阐明LUSC转化程序。所有样本均进行RNA测序、DNA甲基化和全外显子组测序分析。对EGFR阳性患者的转化前及转化后配对样本实施了空间蛋白质组学（ORION，n=4）和空间转录组学（XENIUM，n=6）检测。

结果

差异基因表达及通路分析显示，在SCLC和LUSC转化过程中G2M、E2F和MYC靶点均上调，且SCLC中的上调早于LUSC。相反，与LUSC转化相比，SCLC转化期间检测到免疫通路更显著、更广泛且更早的下调。对可能驱动这些信号改变的表观遗传调控因子的分析提示，EZH2是SCLC转化的主调控因子，而TP63和FOXA1转录因子主要驱动LUSC程序。空间蛋白质组学和转录组学分析显示，与基线标本相比，SCLC转化样本中免疫相关程序减少，免疫抑制性亚群比例及NE特征增加。亚聚类分析显示，转化样本中促肿瘤巨噬细胞和耗竭T细胞比例更高。

结论

研究者的结果表明，从LUAD向SCLC的转变比从LUAD向LUSC的转变涉及更广泛的转录重编程。与SCLC组织学转化相关的转录因子谱负向调控免疫通路，导致免疫区室的深度重塑及免疫“冷”TME的形成，从而支持转化肿瘤的侵袭性表型。