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2026 WCLC | 早期阶段ALK+肺腺癌图谱揭示人类特异性呼吸性细支气管祖细胞特征及微环境重塑

09月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO03. From Cellular Reprogramming to Immune Escape: Advances in Lung Cancer Biology

摘要号

MO03.09

英文标题

An Atlas of Early Stage ALK+ Lung Adenocarcinoma Reveals a Human-Specific Respiratory Bronchiole Progenitor Signature and Niche Remodeling

中文标题

早期阶段ALK+肺腺癌图谱揭示人类特异性呼吸性细支气管祖细胞特征及微环境重塑

讲者

Yusoo Lee, PhD

讲者机构

University of Michigan

引言

尽管戒烟运动、筛查手段的改进以及免疫治疗的出现，肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因。越来越多的肺癌患者为轻度或不吸烟者，他们无法从上述进展中获益，且绝大多数在转移阶段才被确诊。在这一亚群中，ALK+肺癌是最常见的融合驱动型肺癌。我们整合了多种单细胞方法，包括单核测序、单细胞染色质测序以及细胞分辨空间转录组学，对罕见的早期患者来源样本进行分析，绘制ALK+肺腺癌（LUAD）的细胞状态图谱，并探讨早期肿瘤发生的特征。

方法

我们对25份样本进行了配对的单核RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（scATAC-seq），包括14例ALK+ LUAD肿瘤（9例I期、1例II期和4例III期）及匹配的邻近正常和健康肺组织。所有数据经批次校正后，通过基于R和Python的计算流程进行分析。为捕获空间结构，我们设计了定制的480探针Xenium面板，并对13例匹配的肿瘤样本进行了空间转录组学分析。通过组织来源、无偏聚类、ALK表达水平和推断拷贝数变异的模态整合，对肿瘤群体进行了表征。结果通过荧光原位杂交（FISH）、免疫荧光（IF）及与公共数据集的比较分析进行验证。

结果

对145,278个细胞核的综合分析，在所有细胞区室中识别出肿瘤富集或特异性群体。与普遍接受的AT2中心模型不同，在该ALK+病例队列中，大多数肿瘤细胞缺乏经典AT2标志物（如SFTPC、LAMP3）。相反，它们表现出最近描述的高度可塑性、人类特异性SFTPB+ SCGB3A2+终末和呼吸性细支气管（TRB）祖细胞特征性转录谱。这种TRB特征不仅限于ALK+病例，而且在LUAD中保守存在，包括其他主要驱动基因如KRAS和EGFR，并在早期（I-II期）肿瘤中持续观察到。空间转录组学分析进一步揭示了显著的个体间和个体内异质性。然而，TRB样肿瘤状态与具有独特免疫和间充质群体的微环境生态位相关。整合分析预测了特定的细胞间相互作用，特别是在肿瘤-微环境界面涉及细胞外基质（ECM）重塑和炎症信号通路（如SEMA3C、MIF等）。

结论

我们的研究结果表明，人类LUAD可能采用、利用或起源于人类特异性TRB祖细胞状态，这对细胞起源、可塑性和进展相关通路具有重要意义。这种在细胞起源理解上偏离AT2模型的潜在转变，为不同癌基因驱动型肺癌的独特临床轨迹提供了分子假说。这些见解可能为研究、早期诊断、干预以及靶向祖细胞-生态位轴策略提供新途径。