表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底改变了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。尽管第三代EGFR-TKI已成为一线标准治疗，但其单药疗效已达瓶颈，脑转移、肝转移及TP53共突变等高危人群获益仍有限，并且三代 EGFR-TKI单药治疗后耐药机制具有高度异质性和复杂性，这使得联合治疗成为改善预后的关键突破口。
本期“肺向新生”肺癌专栏特邀河南省肿瘤医院何振教授结合最新研究数据，阐述EGFR突变伴高危因素晚期NSCLC的治疗进展。
埃万妥单抗联合方案在脑转移、肝转移和TP53共突变人群中获益一致
MARIPOSA研究是一项全球多中心、随机对照III期临床试验，评估埃万妥单抗（EGFR/MET双特异性抗体）联合兰泽替尼对比奥希替尼单药一线治疗EGFR Ex19del或L858R突变晚期NSCLC的疗效与安全性。全人群中，联合组中位无进展生存期（mPFS）达23.7个月，显著优于奥希替尼组的16.6个月（HR=0.70）[1]。埃万妥单抗联合兰泽替尼也是首个较奥希替尼单药显著提升OS的联合治疗方案，联合治疗组中位总生存期（mOS）尚未达到，而奥希替尼组为36.7个月（HR=0.75）[2]。亚洲人群获益更为突出：mPFS为27.5个月 vs 18.3个月（HR=0.65），mOS尚未达到 vs 38.4个月（HR=0.74）[2, 3]。在剂型优化和安全性管理方面，PALOMA-2研究队列1和COPERNICUS研究队列1均证实，埃万妥单抗皮下注射（SC）联合兰泽替尼一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性，可支持埃万妥单抗在真实世界应用的优化，并提升患者耐受性及持久生存获益[4, 5]。
在作用机制方面，埃万妥单抗可通过抑制配体结合、促进EGFR/MET受体降解及Fc端介导免疫细胞杀伤发挥三重抗肿瘤作用[6]。对于高危人群，MARIPOSA方案的价值更为突出，在脑转移、肝转移和TP53共突变等各高危亚组中，埃万妥单抗联合兰泽替尼均较奥希替尼延长mPFS约半年，疾病进展或死亡风险降低31%-42%[7, 8]。
在基线伴脑转移病史的预设亚组中，联合组mPFS为18.3个月，显著优于奥希替尼组的13.0个月（HR=0.69，P=0.010），mOS也具有显著获益（HR=0.67）[1]。颅内疗效同样持久，联合组3年icPFS率为36% vs 18%；中位颅内缓解持续时间（icDoR）为35.7个月 vs 29.6个月[9]。亚洲人群3年icPFS率同为36% vs 18%，icDoR尚未达到 vs 27.4个月[3]。机制上，脑转移状态下血脑屏障（BBB）可能被破坏并转化为通透性更高的血-肿瘤屏障，可能使大分子药物更易进入CNS；兰泽替尼的高CNS渗透性及埃万妥单抗的免疫细胞导向活性，也可能共同促进颅内病灶控制[10]。基于上述证据，埃万妥单抗联合兰泽替尼被NCCN CNS肿瘤指南首选推荐用于EGFR经典突变晚期NSCLC脑转移患者的一线治疗，也被国内肺癌脑转移指南推荐用于EGFR经典突变晚期NSCLC伴脑转移患者的一线治疗[11,12]。
埃万妥单抗在脑转移患者中的应用证据也在进一步扩充，一项旨在评估埃万妥单抗+兰泽替尼治疗进展性CNS转移的II期研究结果显示，埃万妥单抗+兰泽替尼治疗伴活动性CNS疾病时，脑膜转移组的mPFS为8.3个月，mOS为14.4个月[13]。此外，埃万妥单抗相关疗法在真实世界中对EGFR突变、三代TKI进展后且伴CNS转移（尤其脑膜转移）患者展现出具有临床意义的颅内疾病控制能力，并伴随较高比例症状改善及CSF分子动态缓解信号[14]。
肝转移与HGF/MET通路异常激活密切相关。MARIPOSA研究显示，伴肝转移患者接受联合治疗的mPFS为18.2个月，显著优于奥希替尼组的11.0个月（HR=0.58，P=0.017），疾病进展或死亡风险降低42%[7]；两组中位缓解持续时间分别为16.7个月和9.4个月，提示联合方案可带来更持久的病灶控制[15]。埃万妥单抗+兰泽替尼较奥希替尼降低MET扩增和EGFR继发耐药突变的发生率，可能是联合方案改善肝转移患者疗效的原因之一[16]。
TP53是EGFR突变NSCLC最常见的共突变之一。MARIPOSA研究中，TP53共突变患者占基线检测到致病性变异患者的54%，且此类患者基线发生脑转移和肝转移的比例更高。联合治疗仍显著改善mPFS：18.2个月 vs 12.9个月（HR=0.65，P=0.003），疾病进展或死亡风险降低35%[7]。
其他联合策略为高危人群提供补充选择
在脑转移人群中，FLAURA2研究事后分析显示，奥希替尼联合含铂化疗较单药显著延长CNS转移亚组mPFS（HR=0.47）和mOS（HR=0.72），3年OS率分别为57%和40%[17]。在EGFR-TKI进展后，HARMONi-A研究中基线伴脑转移患者接受依沃西单抗联合化疗的mPFS为5.75个月 vs 4.14个月（HR=0.40），OS的HR为0.61[18,19]。
在肝转移人群中，FLAURA2研究显示联合化疗具有获益趋势，两组mPFS为19.5个月 vs 11.1个月（HR=0.66，95%CI 0.41-1.07），mOS为36.6个月 vs 28.0个月（HR=0.66，95%CI 0.41-1.05）[20,21]。HARMONi-A肝转移亚组的PFS和OS HR分别为0.64和0.81[18,19]。另有回顾性研究提示，一代EGFR-TKI联合局部治疗可改善寡转移/寡进展肝转移患者PFS（13.8个月 vs 8.6个月，HR=0.52）和OS（31.2个月 vs 18.5个月，HR=0.47），但仍需前瞻性研究验证[22]。
在TP53共突变人群中，ACTIVE研究显示吉非替尼联合阿帕替尼的mPFS为12.5个月 vs 10.1个月（HR=0.56，P=0.0516）[23]；RELAY研究中雷莫西尤单抗联合厄洛替尼显著延长mPFS（15.18个月 vs 10.61个月，HR=0.542），mOS具有获益趋势（45.7个月 vs 36.3个月，HR=0.83）[24, 25]。FLAURA2研究TP53共突变亚组中，联合化疗与单药mPFS均为27.6个月（HR=0.57，95%CI 0.29-1.12）。ACROSS2研究显示，阿美替尼联合化疗显著延长EGFR敏感突变伴抑癌基因共突变（包括TP53共突变）患者mPFS（19.8个月 vs 16.5个月，HR=0.55，P=0.021）[26]。
总结与展望
脑转移、肝转移和TP53共突变是EGFR经典突变晚期NSCLC的重要高危因素，也是第三代EGFR-TKI单药疗效难以进一步提升的关键原因。MARIPOSA研究证实，埃万妥单抗联合兰泽替尼在全人群、亚洲人群及三类高危亚组中均能带来一致获益；尤其在脑转移、肝转移和TP53共突变患者中，mPFS均延长约半年，并通过降低MET扩增和EGFR继发耐药突变发生率展现出改变疾病演化轨迹的特质。随着皮下剂型及支持性管理不断完善，这一去化疗联合方案的耐受性有望进一步提升。未来，基于高危因素和动态耐药监测进行精准分层，将是一线治疗持续优化的重要方向。
河南省肿瘤医院呼吸内科 主任医师
河南省卫生健康中青年学科带头人
河南省肿瘤诊疗质控中心肺癌组秘书
中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会常委
北京医学奖励基金会肺癌青委会常委
中国呼吸肿瘤协作组河南分中心副主任委员
中国老年保健协会肿瘤支持治疗专委会常委
河南省医学会肿瘤医学分会 委员兼秘书、IASLC会员
河南省临床肿瘤学会呼吸肿瘤/罕见肿瘤专委会副主任委员
河南省肺癌诊疗中心 秘书
中国生命关怀协会理事、肿瘤无创治疗专委会副秘书长
河南省抗癌协会青年理事会执行副秘书长
郑州市抗癌协会副秘书长
参与临床研究300余项，专注于肺癌的诊断和治疗
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CRC Code:EM-208710
Approved Date:2026-8-31
排版编辑：肿瘤资讯-Zika
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