t(11;14)是多发性骨髓瘤（MM）中对BCL-2抑制剂敏感性较为明确的细胞遗传学亚型，维奈克拉因此成为该人群的重要研究方向。然而，确证性随机研究并未给出简单明确的结论。2026年1月，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）公布Ⅲ期CANOVA研究的主要结果。维奈克拉联合地塞米松未达到无进展生存期（PFS）主要终点，但缓解率和缓解深度均高于对照组[1]。同期发表于Blood的两项研究进一步提供了耐药机制和一线治疗数据。基因组分析识别出与维奈克拉疗效不佳相关的分子特征[2]；一线四药方案下，t(11;14)患者的MRD转阴较慢，但并未观察到更差的预后，而伴随的高危染色体异常会影响这一判断[3]。本文结合这三项研究，讨论维奈克拉的疗效、耐药和人群筛选问题。
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主要终点未达到：CANOVA中位PFS为9.9个月对5.8个月，风险比（HR）0.823（95%置信区间（CI）0.596~1.136），P=0.24。
缓解指标优于对照组：总缓解率（ORR）为62%对35%，非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解率为39%对14%，可测量残留病灶（MRD）阴性率为8%对0%。
基因组研究提供耐药线索：RAS通路突变与PFS缩短显著相关；在无RAS通路突变的患者中，1q获得同样提示PFS更短。
一线治疗中，MRD转阴较慢不等于预后更差：t(11;14)阳性患者MRD转阴的中位时间为13.6个月，阴性患者为7.7个月；全人群4年PFS率为90%对72%（P=0.012），但剔除其他高危染色体异常后，组间差异未达统计学意义（P=0.09）。
一、t(11;14)：从生物标志物到靶向治疗
t(11;14)见于约15%~20%的MM患者，其分子后果是CCND1过表达。与其他亚型相比，携带t(11;14)的浆细胞更依赖抗凋亡蛋白BCL-2维持存活，因而对BCL-2抑制剂维奈克拉敏感。这是MM中少见的、可以用一个细胞遗传学标志直接对应到一种靶向药物的情形。
此前的BELLINI研究曾在未按t(11;14)筛选的人群中评价维奈克拉联合硼替佐米与地塞米松，虽然PFS改善，却观察到治疗组死亡增加，安全性问题主要集中在感染[4]。此后的开发方向转为在t(11;14)人群中验证，CANOVA正是在这一背景下开展的确证性研究。
二、CANOVA：缓解更深，PFS主要终点却未达到
研究设计与人群
CANOVA是一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，纳入既往接受过至少2线治疗的t(11;14)阳性复发/难治MM患者[1]。患者按1∶1随机分配至维奈克拉联合地塞米松组（133例）或泊马度胺联合地塞米松组（130例），治疗持续至疾病进展或不可耐受。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括缓解率、总生存期（OS）、MRD阴性率（<10⁻⁵）和安全性。
疗效结果
维奈克拉组与泊马度胺组的中位PFS分别为9.9个月（95%CI 6.9~12.6）和5.8个月（95%CI 3.8~9.2），HR为0.823（95%CI 0.596~1.136），P=0.24，未达到预设的统计学界值。中位OS分别为32.4个月（95%CI 26.4~40.7）和26.9个月（95%CI 20.4~38.9），HR 0.856（95%CI 0.612~1.197）。
缓解相关指标的差距则明显大于生存指标。ORR分别为62%和35%，VGPR及以上缓解率为39%和14%，MRD阴性率为8%和0%。也就是说，维奈克拉在这一人群中确实产生了更多、更深的缓解，但这些缓解未能最终体现为具有统计学意义的PFS延长。主要结果见表1。
表1 CANOVA研究主要结果
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| 指标 | 维奈克拉＋地塞米松（n=133） | 泊马度胺＋地塞米松（n=130） | HR（95%CI） |
|---|---|---|---|
| 中位PFS | 9.9个月（6.9~12.6） | 5.8个月（3.8~9.2） | 0.823（0.596~1.136） P=0.24 |
| 中位OS | 32.4个月（26.4~40.7） | 26.9个月（20.4~38.9） | 0.856（0.612~1.197） |
| ORR | 62% | 35% | — |
| VGPR及以上 | 39% | 14% | — |
| MRD阴性率（<10⁻⁵） | 8% | 0% | — |
| ≥3级治疗中出现的不良事件 | 67% | 83% | — |
| 治疗中出现的死亡 | 16例（12%） | 8例（6%） | — |
注：数据取自参考文献[1]。PFS为无进展生存期；OS为总生存期；ORR为总缓解率；VGPR为非常好的部分缓解；MRD为可测量残留病灶；HR为风险比；CI为置信区间。
安全性
≥3级治疗中出现的不良事件在维奈克拉组和泊马度胺组分别为67%和83%，泊马度胺组更高，这与后者的血液学毒性相符。但治疗中出现的死亡在维奈克拉组为16例（12%）、泊马度胺组为8例（6%），与既往研究一致，维奈克拉组的感染事件更为突出；研究未发现新的安全性信号。
CANOVA呈现出缓解指标与时间终点不一致的结果。PFS同时受疾病进展和死亡事件影响，而维奈克拉组治疗期间死亡比例较高，尤其需要关注感染相关风险。因此，主要终点未达到意味着该研究未能证实PFS优势，但不能据此否定已经观察到的药物活性。
三、耐药从哪里来：基因组研究的发现
并非所有t(11;14)患者都能从维奈克拉获益，因此需要进一步识别耐药机制。一项发表于Blood的研究，分析了34例接受维奈克拉治疗的t(11;14) MM患者的44份全基因组和全外显子组测序数据[2]。
RAS通路突变与PFS缩短显著相关，这一发现在另一组21例患者中得到独立验证。在不携带RAS通路突变的患者中，1q获得同样与PFS更短相关。研究者还比较了10例患者用药前与进展后的配对样本：进展时反复出现BCL2/MCL1通路与RAS通路的基因组事件富集，并伴随TP53缺失、CDKN2C缺失等高危特征。
这项研究说明，t(11;14)并不足以单独预测维奈克拉的疗效。研究者认为，更全面的基因组分析可能识别多数BCL-2抑制剂耐药机制。如果这一结果得到前瞻性研究验证，未来的人群筛选将不能只依据t(11;14)这一项细胞遗传学标志。
四、一线四药治疗下，t(11;14)还意味着什么？
上述两项研究都聚焦复发人群。同期发表的另一项研究则评估了t(11;14)在一线强化治疗中的临床意义：患者接受四药诱导联合自体造血干细胞移植，并按MRD状态调整移植后管理[3]。
该研究纳入302例可评估患者，其中47例（16%）携带t(11;14)，中位随访45.8个月。t(11;14)阳性患者的MRD转阴过程明显更慢：诱导后、移植后及治疗期间任意时点达到<10⁻⁵级MRD阴性的比例分别为9%对31%、36%对59%、53%对75%；达到该水平的中位时间为13.6个月对7.7个月。
但达到深度缓解较慢并未带来更差的结局。t(11;14)阳性患者的4年PFS率为90%，阴性者为72%。多因素分析中，持续MRD阴性与进展或死亡风险降低相关；在达到持续MRD阴性的t(11;14)阳性患者中未观察到进展事件。MRD转阴的累积发生率与两组PFS曲线如图1所示。
图1 t(11;14)阳性与阴性患者的MRD转阴累积发生率与无进展生存
（A、B）10⁻⁵与10⁻⁶阈值下MRD转阴的累积发生率；（C）全人群的PFS；（D）不合并其他高危染色体异常患者的PFS
原图引自参考文献[3]（Blood. 2026;147(16):1857-1862）。
全人群中的PFS差异受伴随高危异常影响。在不合并t(4;14)、t(14;16)、del(17p)或1q获得/扩增的患者中，t(11;14)阳性与阴性者的PFS差异未达统计学意义（P=0.09，图1D）；全人群中的差异则为P=0.012（图1C）。研究者在结论中也将「不合并其他高危染色体异常」作为重要限定条件；同期述评据此指出，t(11;14)并非同质性亚组，其预后意义需要与伴随的高危异常分开评估[5]。因此，在四药方案和MRD导向管理下，不宜仅因早期MRD未转阴就将t(11;14)患者判定为高危并追加治疗。
这一结果与复发阶段的观察形成对照：同一个细胞遗传学标志，在一线强化治疗背景下提示预后较好，而在复发阶段却对应着靶向药物疗效的不确定性。两者并不矛盾，但说明t(11;14)的临床意义取决于所处的治疗阶段和背景方案。
小编说
CANOVA是MM领域第一项按细胞遗传学标志筛选人群的Ⅲ期研究。该研究未达到PFS主要终点，但不能因此简单判定维奈克拉对t(11;14)骨髓瘤无效。
ORR为62%对35%、MRD阴性率为8%对0%，提示维奈克拉具有明确的药物活性，但这些缓解优势未能带来统计学显著的PFS差异。CANOVA能够证明的是，既定两药方案未证实PFS优势；至于对照方案、使用线次和感染相关死亡如何影响结果，仍需由新的联合方案和前瞻性研究回答。同期述评亦以「一波三折」形容维奈克拉在这一亚型中的开发历程[6]。
另一条路是把人群筛得更细。基因组研究提示RAS通路突变与1q获得与疗效不佳相关；一线四药方案下的数据则显示，t(11;14)的良好预后以不合并其他高危染色体异常为前提。两者指向同一件事：t(11;14)不是一个同质的群体，仅凭这一个标志选人，既可能纳入不会获益的患者，也会稀释真正获益者的信号。
同时，CANOVA使用的泊马度胺联合地塞米松已不能代表当前所有复发患者的治疗选择，双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经改变了复发阶段的对照基础。口服、门诊可用是维奈克拉方案的实际特点，但是否适合具体患者，仍需结合感染风险、既往治疗和可用方案个体化判断。诊断阶段明确t(11;14)状态仍然重要；维奈克拉应用于哪一线、与哪种药物联合，则要等待新的临床研究结果。
1. Popat R, Beksac M, Dimopoulos MA, et al. Venetoclax-dexamethasone versus pomalidomide-dexamethasone in t(11;14)-positive relapsed/refractory multiple myeloma: primary results of the randomized, phase III CANOVA study. J Clin Oncol. 2026;44(3):164-175.
2. Kaddoura M, Wiedmeier-Nutor JE, Gupta VA, et al. Genomic mechanisms of resistance to venetoclax in multiple myeloma with t(11;14)(CCND1;IGH). Blood. 2026;147(14):1598-1610.
3. Bal S, Ravi G, Dhakal B, et al. Distinct trajectory of measurable residual disease in t(11;14) myeloma treated with quadruplet therapy. Blood. 2026;147(16):1857-1862.
4. Kumar SK, Harrison SJ, Cavo M, et al. Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1630-1642.
5. Touzeau C, Corre J. Does minimal residual disease matter in t(11;14) myeloma? Blood. 2026;147(16):1787-1788.
6. Kaiser MF, Cliff ERS. Tumultuous development of venetoclax in t(11;14) multiple myeloma. J Clin Oncol. 2026;44(3):139-142.
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