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突破与重塑：双免方案为晚期非小细胞肺癌一线治疗带来“无化疗”新选择

08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：长期以来，化疗联合免疫检查点抑制剂是晚期NSCLC一线治疗的基础模式。然而，化疗药物不可避免的血液学毒性、胃肠道反应以及累积性器官损伤，对于高龄、体力状态评分较差或耐受性有限的患者群体造成了明显的应用限制。真实世界队列研究表明，相当比例的晚期NSCLC患者因无法耐受化疗而未能接受含化疗的联合治疗方案。在此背景下，探索一种能够摆脱细胞毒性化疗药物依赖的“无化疗”治疗模式，成为临床肿瘤学界的重要研究方向之一。

临床未满足的需求与双免无化模式的

诞生逻辑

从肺癌一线治疗的现实困境来看，尽管免疫检查点抑制剂联合传统含铂化疗方案在一定程度上延长了患者的生存期，但其伴随的化疗相关毒性难以避免，导致临床实践中中仍有部分患者不耐受化疗，或不愿接受化疗。真实世界研究指出，超过三分之一的晚期NSCLC患者由于身体耐受性问题而无法从包含化疗的免疫联合方案中获益¹。对于这部分临床上不耐受或拒绝化疗的患者群体，迫切需要一种能够带来长生存获益且同时安全可靠的“无化疗”方案以进一步丰富治疗选择。双免疫联合治疗（如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）正是在这种未满足的临床需求下应运而生。它打破了传统“免疫必须联合化疗”的单一思维框架，通过纯免疫机制的协同，为晚期NSCLC患者开辟了一条全新的无化疗一线治疗路径。

免疫靶向协同机制与科学剂量的精准优化

从肿瘤免疫学的微环境视角来看，单一免疫检查点抑制剂在部分晚期NSCLC患者中往往面临免疫应答激活不足的局限。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单抗与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单抗的作用机制具有显著的协同互补性^2,3。CTLA-4通路主要调控免疫应答的启动阶段，通过促进初始T细胞的激活与增殖并参与调节性T细胞的调控，从源头上拓宽T细胞受体库的多样性；而PD-1通路则主要作用于效应阶段，通过解除肿瘤微环境中效应T细胞的抑制状态，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤功能^4-6。这两种机制的联合应用不依赖于化疗药物对免疫原性的诱导，而是直接通过双重免疫靶向干预，实现对肿瘤免疫微环境的深度重塑。

然而，双免治疗在带来更强抗肿瘤潜力的同时，其不良反应的控制高度依赖于精准的剂量优化。早期临床药理学研究显示，伊匹木单抗的抗肿瘤疗效及免疫相关不良反应发生率呈现出明确的剂量依赖性^7,8。因此，寻找能够维持免疫协同疗效同时最大程度降低毒性风险的剂量组合，是双免治疗走向临床应用的关键。通过多项早期及III期临床试验的探索，纳武利尤单抗（3 mg/kg Q2W）联合低剂量伊匹木单抗（1 mg/kg Q6W）的给药方案被证实能够在疗效与安全性之间建立合理的平衡，为后续临床研究奠定了坚实基础^9,10。

循证医学证据的确立与长生存希望的开启

CheckMate 227研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案在既往未经治疗的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究通过科学的方案调整与终点优化，证实了双免联合策略能够在实现突破性的生存获益。根据该研究的长期随访数据，在PD-L1≥1%患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组展现出了显著的OS改善，中位OS达到17.1个月，且随着随访时间的延长，该方案的远期生存优势愈发凸显，其5年OS率达到24%，6年OS率仍维持在22%的水平。在缓解持续时间（DoR）方面，双免无化组的中位DoR达到24.5个月，进一步显示出持久的肿瘤控制能力，且有27%的缓解患者其缓解持续时间达到了6年之久¹¹。这些多维度的临床疗效数据共同确立了双免无化模式的科学价值，也为晚期NSCLC患者带来了超越传统化疗模式的长期生存希望。

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总结

晚期NSCLC一线治疗中“无化疗”理念的提出与确立，标志着肺癌免疫治疗正在向更加精准的方向发展。通过深入理解不同免疫检查点抑制剂的协同机制并优化给药剂量，双免治疗为临床实践提供了一种能够有效兼顾长期生存与生活质量的系统性治疗选择。随着相关临床证据的不断丰富与规范化管理经验的积累，这一治疗理念有望在未来的晚期肺癌综合管理中发挥更加重要的作用。

参考文献

1.       Chihiro Ando,et al. J Cancer Res Clin Oncol.2022
2.       Selby MJ, et al. PLoS One. 2016;11(9):e0161779.
3.       Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
4.       Wei SC et al. Cancer Discov. 2018;8:1069–1086.
5.       Wang C et al. Cancer Immunol Res. 2014;2:846–856.
6.       Brahmer JR et al. J Clin Oncol. 2010;28:3167–3175.
7.       Feng Y, et al. Clinical Cancer Research, 2013, 19(14): 3977-3986.
8.       Shulgin B, et al. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1748982.
9.       Hellmann MD, et al. Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):31-41.
10.     Antonia SJ, et al. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):883-895.
11.     Ramalingam SS, et al. 2023 WCLC #OA14.03.

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责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-XZY