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靶向KRAS攻克“癌王”：从RASolute-302里程碑到ASCO 2026突变特异性策略新格局

08月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，Journal of Hematology & Oncology 发表了一篇题为“The KRAS targeting revolution in metastatic pancreatic cancer: insights from the landmark RASolute-302 trial and emerging allele-specific strategies at ASCO 2026”的通讯文章。文章系统阐述了转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）在KRAS靶向治疗领域取得的历史性突破：III期RASolute-302研究证实，首创口服泛RAS（ON）抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）较标准化疗将mPDAC二线中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）双双翻倍（中位OS 13.2 vs 6.6个月；中位PFS 7.3个月 vs 3.5个月），确立了全新标准治疗；同时，ASCO 2026公布的新型KRAS G12D抑制剂DN022150单药、KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合免疫或靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），以及针对G12C耐药的Darlifarnib联合方案，全面展现了突变特异性策略的潜力。泛RAS与特异性抑制剂的协同布局及液体活检指导下的个体化联合，正推动晚期胰腺癌跨入精准治疗新时代。

传统治疗瓶颈与靶向突破

转移性胰腺导管腺癌是恶性程度极高的实体瘤之一，长期以来面临严峻的治疗挑战。超过90%的mPDAC病例由KRAS致癌突变驱动，但由于突变等位基因的高度异质性、旁路信号通路的激活以及致密的促纤维增生微环境，KRAS长期被视作“不可成药”靶点。

数十年间，mPDAC二线治疗仅依赖传统化疗方案，疗效陷入瓶颈，患者中位OS仅为4~6个月，中位PFS为3~4个月，客观缓解率（ORR）徘徊在10%左右。随着2026年ASCO年会的最新数据公布以及关键III期RASolute-302研究结果的发表，靶向抑制KRAS被确立为mPDAC新的标准治疗，推动该领域的治疗范式迎来实质性转变。

RASolute-302奠定泛RAS抑制剂二线标准地位

全球多中心、随机对照III期RASolute-302临床试验评估了首创口服泛RAS（ON）多选择性抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）对比研究者选择的标准二线化疗方案在500例经治mPDAC患者中的疗效与安全性。Daraxonrasib通过与亲环素A（Cyclophilin A）结合，阻断野生型及突变型RAS蛋白的活性GTP结合态，从而阻断下游信号级联反应。

在临床疗效方面，Daraxonrasib在各亚组中均展现出显著优势。在RAS G12突变人群中，Daraxonrasib组的中位OS达到13.2个月，相较于标准化疗组的6.6个月实现翻倍（HR=0.40，P<0.001）；中位PFS同样翻倍至7.3个月（对照组3.5个月，HR=0.45，P<0.001）；ORR从化疗组的11.8%提升至33.2%（P<0.001）。在总体人群（ITT）中，Daraxonrasib组同样取得了13.2个月的中位OS（对照组6.7个月，HR=0.40，P<0.001）、7.2个月的中位PFS（对照组3.6个月，HR=0.49，P<0.001）以及31.6%的ORR（对照组11.2%，P<0.001）。详见表1。

表1.RASolute-302研究的疗效数据

安全性上，Daraxonrasib表现出良好的耐受性，因不良反应导致的停药率仅为1.2%，中位剂量强度为93.1%。主要报告的3/4级治疗相关不良事件包括皮疹（14%）、口腔炎（12%）和腹泻（5%），治疗期间的剂量下调和治疗暂停发生率分别为36.1%和56.8%。该研究确立了Daraxonrasib作为mPDAC二线治疗的新标杆，并证实广谱阻断活性态RAS能够克服胰腺癌固有的结构性与适应性耐药。

等位基因特异性抑制剂及联合治疗新进展

泛RAS抑制剂虽能通过广谱阻断防止上游代偿反馈，但因同时抑制野生型RAS而导致治疗窗相对受限；相比之下，突变等位基因特异性抑制剂在保护正常组织方面具备安全性优势，但通常需要协同联合方案以克服耐药逃逸通路。在ASCO 2026年会上，多项针对特定KRAS突变亚型的联合研究公布了临床数据：

新型选择性KRAS G12D抑制剂单药

非共价小分子抑制剂DN022150在I/IIa期试验（入组56例晚期实体瘤患者，其中胰腺癌占66.1%）中显示，96.8%的患者观察到靶病灶缩小，在450 mg剂量下ORR达到37.5%，主要3级不良反应为中性粒细胞减少和贫血（摘要号3007）。

KRAS G12D抑制剂联合免疫治疗

高亲和力KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合PD-L1单抗阿得贝利单抗（Adebrelimab）治疗经治mPDAC患者（RP2D阶段n=33），确认的ORR达到48.5%，疾病控制率（DCR）达90.9%，中位OS达11.5个月，主要3/4级不良事件为脂肪酶和GGT升高，提示靶向与免疫联合可重塑胰腺癌免疫抑制微环境（摘要号4190）。

KRAS G12D抑制剂联合ADC

HRS-4642联合靶向Nectin-4的ADC药物SHR-A2102在经治KRAS G12D突变mPDAC患者（RP2D阶段n=30）中取得了36.7%的确认ORR、86.7%的DCR以及4.1个月的中位PFS，且安全性可控（摘要号4191）。

KRAS G12C耐药旁路协同阻断

针对KRAS G12C突变队列，FIT-001研究评估了法尼基转移酶抑制剂（FTI）Darlifarnib联合KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布（Adagrasib）的疗效，该组合通过阻断mTORC1介导的适应性耐药，在mPDAC亚组（n=5）中取得了60%的ORR和100%的DCR（摘要号3078）。

未来展望与精准治疗路径

基于泛RAS抑制剂与突变特异性抑制剂的协同演进，mPDAC的临床诊疗正在转向基于基因分型的个体化治疗模式。未来的研究方向将聚焦于探索泛RAS与等位基因特异性药物的最佳序贯策略与联合模式，并将靶向治疗前移至疾病早期阶段。同时，结合免疫检查点抑制剂、新型ADC及下游通路抑制剂的横向联合方案，并在液体活检实时监测克隆演变指导下制定用药方案，有望系统性破解耐药难题，进一步改善晚期胰腺癌患者的长期预后。

参考文献

Pillozzi S, Giommoni E, Petroni G, et al. The KRAS targeting revolution in metastatic pancreatic cancer: insights from the landmark RASolute-302 trial and emerging allele-specific strategies at ASCO 2026. J Hematol Oncol. 2026;19(1):53. Published 2026 Aug 8.

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
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