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十邑论坛第360期｜2026 ASCO精读：CCNE1扩增卵巢癌靶向治疗新进展

08月19日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期论坛聚焦美国宾夕法尼亚大学Fiona Simpkins教授在2026年ASCO年会中的报告——《应用新型PKMYT1抑制剂和/或WEE1抑制剂靶向CCNE1扩增肿瘤》。报告系统梳理了CCNE1扩增及Cyclin E1过表达肿瘤的生物学特征，并重点介绍了WEE1抑制剂、PKMYT1抑制剂和CDK2抑制剂的最新临床进展。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院尹一教授围绕该精彩报告进行深度解读。

尹一解读

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尹一

副主任医师

福建省肿瘤医院内科副主任医师
中国抗癌协会肿瘤标志青委会委员
福建省卫生基层协会基层肿瘤精准诊疗专委会常务委员
福建省抗癌协会癌痛专业委员会秘书
秘书海峡医药卫生协会胆道疾病专委会委员

CCNE1扩增及Cyclin E1过表达提示更差预后

CCNE1基因扩增或Cyclin E1蛋白过表达可见于多种恶性肿瘤，其中卵巢癌最为突出。在铂耐药卵巢癌中，约20%的患者存在CCNE1扩增，约50%的患者存在Cyclin E1蛋白高表达；子宫内膜癌中的发生率约为10%，胃癌和肺癌约为7%～8%。尤其是在卵巢癌中，CCNE1扩增或Cyclin E1高表达通常与化疗耐药和不良预后相关。多项涉及超过3500例卵巢癌患者的研究显示，CCNE1扩增或Cyclin E1过表达与无进展生存期（PFS）和/或总生存期（OS）缩短相关。

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Cyclin E1失调机制复杂，单纯检测CCNE1扩增或难以覆盖全部患者

多种机制可导致CCNE1/Cyclin E1失调，包括基因扩增、转录因子活性上调、增强子劫持、微小RNA调控异常、蛋白降解通路受损及低分子量Cyclin E亚型形成等。其中，在高级别浆液性卵巢癌中，21%病例存在RB1缺失或突变，可增强E2F转录因子活性，从而促进CCNE1转录；FBXW7缺失或突变则可导致Cyclin E1泛素化及降解受阻，使其在细胞内异常积聚。部分低分子量Cyclin E亚型还可激活更高的CDK2激酶活性、更高的稳定性及CDK2亲和力，并可能激活其他致癌通路。

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利用G2/M检查点依赖，构建合成致死治疗策略

Cyclin E1过表达促使细胞过早进入S期，增加复制压力，使肿瘤细胞对G2/M期检查点产生关键性依赖，在这一过程中，ATR信号被激活，下游WEE1和PKMYT1通过抑制CDK1活性阻止细胞过早进入有丝分裂。因此，WEE1抑制剂单药，或WEE1与PKMYT1抑制剂联合，可解除G2/M检查点，使存在复制压力的细胞被迫进入M期，最终诱导有丝分裂灾难，构成了CCNE1/Cyclin E1异常肿瘤中的重要合成致死策略。相比之下，直接靶向CDK2并非典型合成致死机制，但作为替代治疗策略同样处于快速临床开发阶段。

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WEE1和CDK2单药已迈入Ⅲ期阶段

目前，WEE1抑制剂和CDK2抑制剂单药在临床研发中进展最快，均已有Ⅲ期随机对照研究启动。在WEE1领域，azenosertib进展较为领先。Denali GOG 3066Ⅱ期研究纳入经多线治疗的铂耐药卵巢癌患者。对于Cyclin E1免疫组织化学阳性人群，疗效可评估患者的客观缓解率（ORR）为34.9%，中位缓解持续时间（mDOR）为6.3个月，中位PFS为4.1个月。既往多项WEE1抑制剂研究显示：在CCNE1扩增或Cyclin E1蛋白高表达人群中，ORR约为34.9%~47%；CCNE1未扩增且Cyclin E1蛋白低表达人群的ORR为13%，未经生物标志物筛选人群的ORR约为20.4%~23%。值得注意的是，部分CCNE1未扩增但Cyclin E1蛋白高表达患者同样获得缓解，提示Cyclin E1蛋白检测可能识别出基因扩增之外的潜在敏感人群。

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CDK2抑制剂INCB123667初步显示抗肿瘤活性

在CDK2领域，一项Ⅰb期研究评估了INCB123667用于CCNE1扩增或Cyclin E1过表达的铂耐药卵巢癌患者。总体ORR为33.3%，中位PFS为5.3个月；CCNE1扩增患者ORR约24%，CCNE1未扩增但Cyclin E1过表达患者ORR约31%。目前，随机Ⅲ期研究已经启动，将进一步比较INCB123667与研究者选择的化疗在生物标志物阳性铂耐药卵巢癌中的疗效和安全性。

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WEE1联合PKMYT1：双重解除CDK1抑制，强化合成致死

联合治疗的目标是利用合成致死效应，在降低单药剂量的同时扩大治疗窗、提高耐受性，并可能减少获得性耐药。其中，WEE1与PKMYT1联合具有明确的机制基础：WEE1主要通过CDK1酪氨酸15位点发挥抑制作用，PKMYT1主要作用于苏氨酸14位点；两者联合可更充分地解除CDK1抑制，破坏G2/M期检查点并促使细胞进入有丝分裂灾难。MYTHICⅠb期研究评估了WEE1抑制剂zedoresertib联合PKMYT1抑制剂lunresertib。前期筛选显示，两药具有明显协同作用，协同指数（Bliss模型评分）达到41。在19例可评估患者中，研究报告的总体缓解比例为42.1%，疾病控制率（DCR）为94.7%；在潜在推荐Ⅱ期剂量（RP2D）组10例患者中，总体缓解比例达到60%，DCR为90%。

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初步安全性可控，新一代药物有望进一步降低毒性

MYTHIC研究的安全性数据显示，常见治疗相关不良事件（TRAEs）总体以低级别为主。各项≥3级治疗相关不良事件发生率多在4%～8%之间，且初步观察中未出现因TRAEs而永久停药的情况。

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新一代药物持续拓展，精准筛选将成为下一步关键

除传统WEE1和CDK2小分子抑制剂外，多种新型治疗形式也正在进入临床，包括WEE1降解剂、WEE1/PKMYT1双重抑制剂以及CDK2 PROTAC等多项相关候选药物已处于早期研发阶段。未来的重要方向之一，是在CCNE1/Cyclin E1之外寻找能够预测疗效或耐药的生物标志物。FBXW7缺失、PPP2R1A异常、PKMYT1过表达、TGF-β信号以及低分子量Cyclin E亚型等，均可能影响药物敏感性或耐药形成。

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总结与展望

CCNE1扩增或Cyclin E1过表达与较差预后、较高复制压力及对细胞周期检查点的依赖相关，在铂耐药卵巢癌中尤为值得关注。目前，WEE1抑制剂单药、WEE1与PKMYT1抑制剂联合以及CDK2抑制剂均已展现出早期临床活性。其中，WEE1和CDK2单药已进入Ⅲ期研究阶段，WEE1联合PKMYT1的方案也显示出一定的疗效和耐受性。未来，进一步完善生物标志物筛选、优化给药方案并降低毒性，将是推动该治疗策略真正进入临床实践的关键。

责任编辑：肿瘤资讯-周睿琪
排版编辑：肿瘤资讯-YXD