布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂已成为慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）使用最广泛的靶向药物，使用面的扩大也意味着越来越多的患者最终会走到「BTK抑制剂之后」这一步[1]。这一步的决策看似是在几种药物之间选择，实则首先要回答一个更前置的问题——患者为什么停用了BTK抑制剂。因疾病进展停药与因不耐受停药，二者的后续预后差异远超多数人的直觉[2]。本文从停药原因这一常被忽略的分层变量出发，梳理换代、换机制与换靶点三条路径的证据强度，并讨论多重暴露人群的现实选择。
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停药原因决定预后：真实世界队列显示，因疾病进展停用共价BTK抑制剂后换用维奈克拉的中位无进展生存（PFS）期为2.5年，而因非进展原因停药者可达6.5年。
换代路径有随机证据但生存未获益：BRUIN CLL-321研究中，吡妥布替尼中位PFS期为14.0个月，长于对照方案的8.7个月（风险比0.54），但总生存未获益。
换靶点路径已在中国落地：索托克拉单药治疗100例既往接受过BTK抑制剂治疗的复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者，总缓解率（ORR）76%，最佳外周血不可检测微小残留病（uMRD4，即MRD<10⁻⁴）率49.0%
多重暴露人群仍是难点：BTK降解剂在共价BTK抑制剂与BCL2抑制剂（BCL2i）双暴露人群中ORR为93%，三重暴露人群为75%，但目前仅有1期证据。
Part 1. 先问原因，停药方式决定了下一步的成败
临床上「BTK抑制剂治疗失败」是一个笼统的说法，其中至少包含两类完全不同的情形：一类是药物仍然有效但患者无法耐受（房颤、出血、高血压、感染等），另一类是疾病在治疗中进展。前者停药时疾病仍处于控制状态，后者停药时疾病已经逃逸。
两者的预后差异有多大？一项来自梅奥诊所与法国8个中心的回顾性队列（85例）给出了量化答案：因共价BTK抑制剂治疗中进展而换用维奈克拉者，中位PFS期为2.5年；而因非进展原因停用共价BTK抑制剂后换用维奈克拉者，中位PFS期达6.5年[2]。
这一差异的机制并不难理解。因不耐受停药的患者，其肿瘤克隆未经历过靶向药物的选择压力筛选，克隆结构相对「干净」。而进展后停药的患者，往往已经出现耐药亚克隆：包括共价BTK抑制剂的经典耐药位点BTK C481S[3]，非共价BTK抑制剂治疗后出现的V416L、A428D、M437R、T474I、L528W等非C481位突变[4]，以及PLCG2、TP53等伴随改变。
因此，接诊一位「BTK抑制剂治疗后」的患者时，第一个问题不应是「换什么药」，而是「上一个药是怎么停的」。这个问题的答案会实质性改变对后续疗效的预期，也会影响是否需要立即进行分子检测。
Part 2. 三条路径，换代、换机制与换靶点的证据强度
从作用靶点与机制的角度，BTK抑制剂治疗失败后的选择大致可归为三条路径，其证据强度并不相同（表1）。
表1. BTK抑制剂治疗失败后三条路径的代表性证据
ORR：总缓解率。上述研究在人群构成、既往治疗线数与评价体系上均不相同，各行结果不可直接横向比较。
换代路径的证据等级最高。BRUIN CLL-321是唯一在共价BTK抑制剂经治人群中完成的随机3期研究，其PFS获益明确（风险比0.54）。但该研究的总生存风险比为1.09，未显示获益[5]——虽然交叉设计会稀释总生存差异，这一结果仍提示换代更接近「延后进展」而非改变疾病轨迹。
换机制路径的数据亮眼但等级最低。BTK降解剂通过招募E3连接酶催化性降解BTK蛋白，理论上可清除激酶失活型突变体维持的支架样信号。CaDAnCe-101研究中，67例重度经治患者的ORR为86.4%[6]，但这是1期研究的结果。值得注意的是，降解剂耐药已有个案报道（BTK A428D）[9]，提示同一靶点内的机制更替同样存在边界。
换靶点路径的逻辑最直接：BCL2i作用于凋亡通路下游，不依赖BTK的突变状态。这一点在临床数据中得到印证——BGB-11417-202报告，携带BTK突变的亚组，其缓解率与总体人群相似[8]。
Part 3. 靶点转换，BCL2轴在BTK抑制剂经治人群中的位置
换靶点在CLL/SLL中并非新思路。早在2018年，M14-032研究即报告维奈克拉治疗91例伊布替尼治疗后进展患者，ORR为65%，完全缓解/伴血细胞计数未完全恢复的完全缓解率9%，中位PFS期24.7个月[7]。中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》在R/R推荐中，对携带del(17p)/TP53异常者将维奈克拉联合抗CD20单抗列入首选[1]。
新一代BCL2i在这一场景中的位置，由中国注册研究BGB-11417-202给出。该研究入组100例R/R CLL/SLL患者，既往接受过BTK抑制剂治疗者占100%，中位既往治疗2线，del(17p)和/或TP53突变者约占38%。在中位随访14.4个月时，独立评审委员会评估的ORR为76%，完全缓解/伴血细胞计数未完全恢复的完全缓解率19%。最佳外周血uMRD4率49.0%，中位至外周血uMRD4时间5.8个月，未观察到临床肿瘤溶解综合征[8]。基于该研究，索托克拉于2025年12月30日在中国获附条件批准；相关获批信息于2026年1月6日公开发布用于既往接受过至少包含BTK抑制剂在内的一种系统治疗的CLL/SLL成人患者[10]。
需要说明两点。其一，该研究排除了既往使用过BCL2i的患者，因此其结果适用于BCL2i初治人群，不能用于回答BCL2i经治后再挑战的问题。其二，单臂设计限制了与其他路径的比较——表1中不同路径的数字来自完全不同的人群，不构成疗效优劣的依据。
从临床操作看，换靶点还有一个实际优势：它不依赖BTK突变检测的可及性。对于无法及时获得分子检测结果的中心，直接转向BCL2轴是一条不需要额外信息即可执行的路径。
Part 4. 多重暴露，双暴露与三暴露人群的现实选择
随着靶向药物的序贯使用，一个新的人群正在形成：既接受过BTK抑制剂、又接受过BCL2i的「双暴露」患者，以及再加上非共价BTK抑制剂的「三暴露」患者。这一人群目前尚无标准治疗。
现有数据主要来自早期研究。CaDAnCe-101研究中，67例患者的既往暴露构成为共价BTK抑制剂94.0%、BCL2i 82.1%、非共价BTK抑制剂20.9%，del(17p)和/或TP53突变者占65.7%；按暴露分层，双暴露人群ORR为93%，三暴露人群为75%；按突变分层，携带BTK突变者ORR为75.0%，无BTK突变者为92.3%[6]。安全性方面，≥3级感染发生率34.3%、≥3级中性粒细胞减少25.4%，因治疗中出现的不良事件停药17.9%[6]。
这些数字提示两点：其一，多重暴露人群仍有相当比例可以获得缓解；其二，随暴露层数增加，缓解率呈下降趋势，且感染负担明显——重度经治人群的免疫功能损伤是不可忽略的现实约束。
从循证角度，这一人群的答案将来自正在进行的头对头研究。BTK降解剂已进入3期阶段，CaDAnCe-304研究比较BGB-16673与吡妥布替尼在R/R CLL/SLL中的疗效[11]；BCL2轴方面，CELESTIAL-RRCLL研究明确允许既往使用过BCL2i且缓解持续≥3年者入组[12]。两项研究目前均未公布疗效数据。
小结
BTK抑制剂治疗失败后的序贯决策，可以归纳为一个前置问题加三条路径。前置问题是停药原因——因进展与因不耐受停药，换用维奈克拉后的中位PFS期分别为2.5年与6.5年，这一差异应当写进每一次问诊。三条路径中，换代有随机3期证据但总生存未获益，换机制数据亮眼但仅有1期证据，换靶点逻辑最直接且已在中国获批落地。
对中国临床医生而言，现阶段较为清晰的判断是：对既往接受过BTK抑制剂治疗、未使用过BCL2i的R/R CLL/SLL患者，转向BCL2轴是一条有本土注册数据支持、且不依赖分子检测即可执行的路径。而对双暴露及以上的患者，目前仍处于研究性治疗阶段，应优先考虑临床试验。
需要持续关注的是耐药的动态。BRUIN研究的基因组学分析显示，进展患者中约三分之二出现新发突变，且超过三分之一的获得性BTK突变在治疗前已以极低丰度存在[13]。这提示常规灵敏度的检测会漏检早期亚克隆，序贯决策的依据可能比目前所见更为复杂。
[1] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[2] Shadman M, et al. Outcomes of venetoclax after covalent BTK inhibitor discontinuation in CLL: a multicenter real-world analysis. ASH 2024.
[3] Woyach JA, Furman RR, Liu TM, et al. N Engl J Med, 2014, 370(24): 2286-2294.
[4] Wang E, Mi X, Thompson MC, et al. N Engl J Med, 2022, 386(8): 735-743.
[5] Sharman JP, et al. J Clin Oncol, 2025, DOI: 10.1200/JCO-25-00166.
[6] Ahn IE, et al. Updated efficacy and safety results of the BTK degrader BGB-16673 in relapsed/refractory CLL/SLL (CaDAnCe-101). Blood, 2025, 146(Suppl 1): 85.
[7] Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Lancet Oncol, 2018, 19(1): 65-75.
[8] Yi S, et al. Primary analysis of a multicenter, open-label phase 2 study of sonrotoclax monotherapy in relapsed/refractory CLL/SLL. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 5666.
[9] Montoya S, Bourcier J, Noviski M, et al. Leukemia, 2024, 38(8): 1818-1821.
[10] 国家药品监督管理局. 索托克拉片（百悦达®）上市许可批准信息 [EB/OL]. 2026-01-06（批准日期：2025-12-30）.
[11] CaDAnCe-304: a phase 3, open-label, randomized study of BGB-16673 versus pirtobrutinib in relapsed/refractory CLL/SLL. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 5691.
[12] Al-Sawaf O, et al. A phase 3, randomized, open-label, multicenter study of sonrotoclax plus anti-CD20 antibody therapies versus venetoclax plus rituximab in relapsed/refractory CLL/SLL (CELESTIAL-RRCLL). Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2137.
[13] Genomic determinants of response and resistance to pirtobrutinib in CLL. Blood, 2026, 147(1): 24-34.
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