福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的肿瘤领域前沿学术内容。本期由福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行分享，内容基于加拿大不列颠哥伦比亚大学及BC癌症中心温哥华院区的Jonathan Loree教授在2026 ASCO会议上的精彩汇报，聚焦结直肠癌辅助治疗中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）应用，围绕“ctDNA是否已经进入辅助治疗时代？”这一主题展开分享，重点讨论ctDNA在复发风险评估、辅助治疗决策及疗程调整中的价值，并结合CIRCULATE、DYNAMIC、COBRA、GALAXY等多项前瞻性及观察性研究，对当前证据进行梳理和分析。
福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书
ctDNA预后价值明确，但治疗指导价值仍待证实
对于Ⅱ期结肠癌患者而言，总体复发风险相对较低，大部分患者术后并不会复发。既往大型分析显示，Ⅱ期结肠癌患者在未接受辅助化疗情况下的总体无病生存（DFS）率约为79%。因此，如何准确识别真正需要辅助治疗、并可能从辅助化疗中获益的人群，是临床治疗决策中的重要问题。
多项队列研究发现ctDNA具有高度预后价值。术后ctDNA阳性与更高的复发风险密切相关；而在接受治疗后ctDNA转阴的患者，其临床结局通常会明显改善。但需要强调的是，预后价值并不等同于治疗指导价值。真正需要回答的问题是：基于ctDNA结果采取治疗行动，是否能够改善患者的生存结局？
DYNAMIC研究为ctDNA指导Ⅱ期结肠癌辅助治疗提供了重要随机研究依据。该研究显示，采用ctDNA指导辅助治疗，可以在不影响无复发生存期（RFS）的情况下，将辅助化疗使用率减少约一半。这一结果提示，ctDNA有望帮助部分患者避免不必要的辅助化疗。
但COBRA研究观察到了不同结果。该研究纳入适合主动监测的切除后ⅡA期结肠癌患者，比较标准监测与ctDNA检测指导治疗策略。研究在中期分析时提前终止，原因是基线ctDNA阳性患者中，6个月时观察组患者的ctDNA清除率反而高于化疗组（43% vs 11%）。这一结果提示，患者基线特征、总体复发风险以及检测方法等因素，都可能影响研究结论。
目前NCCN指南明确指出，ctDNA是预后标志物，但现阶段证据不足以推荐在临床试验之外常规使用ctDNA检测，不建议仅依据ctDNA结果进行治疗降级或治疗决策。
CIRCULATE研究：检测敏感性不足可能制约ctDNA的临床应用价值
我们检测到的ctDNA，是否足够准确地反映了患者体内真实的微小残留病灶（MRD）状态？CIRCULATE研究进一步探索了ctDNA指导Ⅱ期结肠癌辅助治疗的可行性。该研究采用tumor-informed ctDNA检测技术，ctDNA阳性患者随机接受辅助化疗或观察，ctDNA阴性患者则进入研究内观察或研究外常规观察。然而，该研究最终提前终止。原计划随机入组231例ctDNA阳性患者，实际仅随机入组41例。研究中ctDNA阳性率仅为2.9%（41/1396），血浆中位采集时间为术后21天，检测中位追踪突变数为2个。检测敏感性仅为31%，特异性为98%。
如此低的敏感性可能与检测时机及技术因素有关。首先，研究中血液采集时间距离手术过近，而术后早期组织损伤会导致循环游离DNA（cfDNA）明显升高，大量非肿瘤来源cfDNA可能稀释肿瘤来源的ctDNA，从而增加假阴性的可能性。本次ASCO大会上的另一项配对血液样本研究也显示，术后第2周检测的ctDNA敏感性明显低于第4周，提示高水平cfDNA可能产生稀释效应，降低ctDNA检出能力。其次，该研究仅分析单一时间点样本、血浆输入量相对有限，且采用了较为保守的阳性判定标准。此外，研究者估计，若将接受辅助化疗的患者也纳入敏感性计算，整体敏感性可提高至37.5%。
Loree教授进一步通过三种检测敏感性情境（30%/50%/70%）进行了模型推演：在特异性保持98%、复发率15%的前提下，每100例患者中，低敏感性设定将漏检10/15例复发、仅随机入组7例ctDNA阳性患者；而高敏感性设定仅漏检4/15例复发，可随机入组13例阳性患者。若本研究能达到70%敏感性水平，预计全人群可观察到181例终点事件，统计效能将显著提升。这说明ctDNA并不是一个脱离检测背景即可简单解读的指标，其临床价值不仅取决于“是否阳性”，还取决于何时检测、采用何种平台，以及检测本身能够达到怎样的敏感性。
从结果看，CIRCULATE研究再次证明了ctDNA的预后价值。在观察组中，ctDNA阳性患者预后明显差于ctDNA阴性患者。但在预设的意向治疗分析中，辅助化疗并未显著提高ctDNA阳性患者的DFS率。因此，这项研究并未改变支持常规开展ctDNA检测的证据等级，也不足以改变当前临床实践；但它进一步丰富了证据体系。
ctDNA动态变化提供了重要信息，但“清除”并不等于治愈
治疗过程中ctDNA的动态变化，是当前另一个备受关注的临床问题。GALAXY通过对接受辅助化疗患者的纵向观察，为此提供了重要数据。研究将患者按辅助化疗持续时间分为长程组（≥90天，N=651）和短程组（<90天，N=377），同时根据治疗期间ctDNA动态变化分为持续阴性、清除、下降但可检出、上升四类。研究结果显示，延长辅助化疗可以提高ctDNA清除率。但对于基线ctDNA阴性（即持续阴性）患者，3个月与6个月辅助化疗之间并未观察到显著的DFS获益差异。需要注意的是，该研究属于观察性研究，且不同治疗时间患者在基线分期及其他预后因素方面存在差异，因此结果仍需谨慎解读。
对于实现ctDNA清除的患者，长程与短程辅助化疗之间同样未观察到显著差异。值得关注的是，即使ctDNA已经清除，患者未来发生事件的风险仍达到55%，这一水平接近III期结肠癌未接受辅助化疗患者的复发风险。这提示所谓“ctDNA清除”未必意味着体内肿瘤已被真正消灭，也可能只是肿瘤负荷下降至当前检测技术的检测下限以下，属于“低于检测限”而非“真正清除”。
随着全基因组检测技术及更高灵敏度平台的不断发展，未来有望区分这两类情况。因此，在解读这些研究结果时，也必须充分考虑到检测技术本身的不断升级，以及患者仍然较高的复发风险。
持续阳性或升高的患者：迫切需要更有效的强化治疗策略
对于ctDNA持续下降但始终未转阴的患者，继续增加辅助化疗似乎更多只是延迟复发。对于ctDNA持续升高的患者，预后更加不良，DFS几乎短于两次常规影像学复查之间的间隔。因此，对于这部分患者，临床真正需要解决的问题并不是简单延长现有治疗，而是寻找能够改变这部分患者预后的新策略。
DYNAMIC-III研究探索了强化治疗，然而即使部分患者接受FOLFOXIRI三药化疗，仍未能改善RFS。ALTAIR研究则评估了完成全部辅助治疗后仍持续ctDNA阳性的患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶治疗，对比安慰剂组同样未能改善患者的DFS。
GALAXY研究为部分因毒性累积而考虑降低治疗强度的患者提供了一定参考——在ctDNA动态变化的框架下，对于治疗中ctDNA已转阴的患者，缩短化疗疗程的生物学合理性得到了初步支持。但Loree教授表示，当时为回答辅助化疗3个月对比6个月这一非劣效性问题，IDEA国际合作研究共纳入超过12000例患者、历时8年方才完成。相比之下，GALAXY研究样本量有限，仅能为后续研究提供方向性依据，距离改变临床实践尚有距离。
总结与展望
目前越来越多的数据证明，ctDNA是结直肠癌中极具价值的预后生物标志物，但目前仍未证明依据ctDNA指导治疗能够真正改善患者结局。ctDNA本质上只是疾病状态在某一时间点的“快照”，其临床解读需要综合考虑检测平台性能、样本采集时机与方式、患者人群特征及具体临床应用场景。
Ⅱ期结肠癌可能是ctDNA最具挑战性的应用场景之一：患者总体复发风险较低，ctDNA阳性率低、检测敏感性受限，却又最需要精准筛选真正需要辅助治疗的人群。而在更高风险人群中，ctDNA检测的阳性预测值及整体检测性能可能表现更好。对于ctDNA阳性患者，目前最重要的是开发更加有效的强化治疗策略，尤其是针对已经出现分子学进展的人群。
未来，ctDNA研究还需要进一步开展纵向动态检测，保存更多生物样本并共享研究数据，使每一次ctDNA检测都能够产生新的临床证据。随着检测技术不断进步，既有样本也可能获得新的科学发现。只有将检测技术优化、创新疗法开发和前瞻性临床研究真正结合起来，ctDNA才有望从一个重要的预后标志物进一步走向可靠的治疗决策工具。
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