随着第三代EGFR-TKI广泛应用于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，三代EGFR-TKI耐药后的临床管理已成为当前肺癌治疗领域面临的挑战之一。针对后线耐药机制的高度异质性，抗体偶联药物（ADC）尤其是TROP2 ADC凭借不依赖于驱动基因驱动耐药通路的广谱肿瘤杀伤机制，展现出破局后线、重塑一线治疗的潜能。本期【ADC in Lung】中外圆桌对话邀请美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心乐秀宁教授作主题学术报告，并与同济大学附属东方医院周斐教授、中山大学肿瘤防治中心方文峰教授，围绕TROP2 ADC在EGFR突变NSCLC中的最新循证医学证据、后线治疗策略选择、脑转移控制及一线联合治疗前景等热点议题展开深入探讨。【肿瘤资讯】整理精华内容，以飨读者。
TROP2 ADC治疗EGFR突变NSCLC：临床证据与前沿进展
乐秀宁教授-主题报告
Dato-DXd为EGFR突变NSCLC患者提供二线治疗新方案
ADC由特异性抗体、连接子和细胞毒载荷构成。目前的载荷类型主要包括拓扑异构酶抑制剂与微管抑制剂两类，均有相应药物获批上市。药物抗体比（DAR）以及载荷的特征较大程度决定了ADC的药代动力学特征与毒性谱特点。在肺癌治疗领域，目前已有三款获得FDA批准的ADC药物，包括用于HER2突变NSCLC二线治疗的HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）、靶向c-MET的Telisotuzumab vedotin，以及靶向TROP2的ADC Dato-DXd。Teliso-V的使用需要通过生物标志物检测筛选c-MET高表达患者，Dato-DXd在EGFR突变NSCLC患者群体中的应用无需通过生物标志物筛选获益人群。
EGFR突变晚期NSCLC患者的全程管理已发生深刻改变，鉴于目前临床实践中大多数患者具备高危特征，临床普遍优先选择一线FLAURA2方案奥希替尼联合含铂双药化疗，仅有少数真正的低危人群才使用奥希替尼单药。针对一线采用FLAURA2方案治疗后进展的EGGR突变NSCLC患者，二线可采用Dato-DXd单药或MARIPOSA-2模式联合方案，三线可采用多西他赛；针对一线采用MARIPOSA模式治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，无明确耐药机制患者的二线或后线治疗同样可以应用Dato-DXd。总体而言，相较其他驱动基因阳性患者，EGFR-TKI治疗后进展患者的治疗选择丰富、预后相对较好。
图1 Dato-DXd目前的临床应用路径
Dato-DXd临床疗效：非鳞癌及AGA人群展现强获益信号
TROPION-Lung01是该领域首个关键大型III期试验，研究纳入腺癌、鳞癌、可靶向基因组改变（AGA）及非AGA等在内的几乎无治疗方案可选的所有经治NSCLC患者。结果显示，Dato-DXd相较多西他赛带来显著的无进展生存期（PFS）获益，中位PFS从3.7个月延长至4.4个月（HR=0.75），但总生存期（OS）未达到显著性差异，其中鳞癌亚组的疗效反而呈现相反趋势。亚组分析显示，非鳞癌组织学、AGA患者展现出强烈的疗效获益信号，HR低至0.63、0.38。
搭载DXd载荷的ADC药物展现良好中枢神经系统（CNS）控制力
TROPION-Lung01研究允许无症状、稳定且无神经症状（病灶≤10mm）的脑转移患者入组，CNS亚组分析显示出Dato-DXd具有颅内保护与缩瘤活性：Dato-DXd组 vs 多西他赛组的中位CNS PFS为5.0个月 vs 3.0个月（HR=0.48）。与临床表现一致的是多西他赛几乎没有颅内活性，Dato-DXd的颅内疗效与HER2 ADC（T-DXd）及HER3 ADC（I-DXd）的疗效表现相一致，体现了DXd载荷平台的颅内疾病控制潜能。
精准突破：TROPION-Lung05及汇总分析再证Dato-DXd在EGFR突变NSCLC中的疗效优势
专门针对AGA人群设计的TROPION-Lung05研究结果与TROPION-Lung01研究亚组分析一致，Dato-DXd治疗EGFR突变患者的客观缓解率（ORR）达到43.6%，其中完全缓解（CR）率3%，中位PFS为5.8个月，接受过奥希替尼患者的ORR为49.1%。研究结果再次验证了Dato-DXd的疗效。
基于TROPION-Lung01/05研究汇总分析结果，Dato-DXd获得FDA批准用于EGFR-TKI和含铂化疗后进展的EGFR突变NSCLC患者。值得一提的是，Dato-DXd既往在乳腺癌治疗领域已获批相应适应证，因此FDA在审评其肺癌适应证时，证据强度要求可能有所放宽，因Dato-DXd在真实世界研究中的整体疗效和安全性已得到有效验证。
Dato-DXd血液学毒性低，TROPION-SWISH正在探索口腔炎前置预防策略
在安全性与毒性管理方面，Dato-DXd所有≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23%，在需要特别关注的不良事件（AESI）中，口腔炎/口腔黏膜炎最为常见，整体发生率为 69%，3级事件为9%；眼部事件发生率约32%，3级事件发生率为3%，临床实践中更少见；间质性肺病（ILD）发生率4%，临床需要严密监测，尤其是未来与其他药物联合治疗时需加强关注。针对胃肠道反应、皮疹等毒性，临床诊疗团队通常具备成熟的管理经验。
在毒性管理的探索方面，目前正在开展一项预防Dato-DXd口腔炎的开放标签、IV期TROPION-SWISH研究，旨在Dato-DXd治疗期间应用含地塞米松的无酒精漱口水、联合冰敷等预防手段，评估其对≥2级口腔炎发生率及严重程度的干预效果。这种前置预防策略类似于COCOON研究，期望通过规范的支持治疗优化患者的耐受性与依从性，以进一步提升Dato-DXd的临床用药安全，也将为其他高发口腔毒性抗肿瘤药物的应用提供参考。
Dato-DXd疗效预测生物标志物TROP2 NMR有望落地临床应用
鉴于TROPION-Lung01研究在全人群中的疗效异质性，寻找并确立可靠的生物标志物以筛选精准获益人群，成为关键的研究方向。采用定量连续评分（QCS）检测TROP2归一化膜比率（TROP2 NMR）已展现出重要价值，TROP2 NMR的计算公式为：细胞膜TROP2表达量/（细胞膜+细胞质）TROP2总表达量。NMR值越低，表明细胞质占比越高，代表更多TROP2 ADC内吞进入肿瘤细胞。当≥75%的肿瘤细胞TROP2 NMR≤0.56时，TROP2 NMR即确认为阳性。QCS检测TROP2 NMR阳性已获得FDA突破性医疗器械认定。全球开展的III期AVANZAR研究将在前瞻性研究中验证TROP2 NMR阳性作为Dato-DXd疗效预测生物标志物的结果。若取得阳性结果，这种新型检测方法也可能作为伴随诊断用于临床。
图2 QCS检测TROP2 NMR
Dato-DXd联合奥希替尼在一线奥希替尼治疗进展后的EGFR突变NSCLC患者中展现协同增效作用
TROPION-Lung01/05研究探索性分析发现，TROP2 NMR阳性/阴性患者接受Dato-DXd的ORR与PFS均无显著差异。该研究结果一方面表明，EGFR突变人群中应用Dato-DXd无需进行TROP2生物标志物的检测；另一方面，也与已知的EGFR突变肿瘤生物学机制相契合：数项研究（包括张力教授团队的研究结果）提示，EGFR突变肿瘤细胞在接受奥希替尼治疗后，在由药物耐受持久细胞（DTPs）向最终耐药演进的过程中，会诱导TROP2表达上调并促进Dato-DXd的内吞。这种生物学逻辑阐述了为何Sac-TMT与Dato-DXd均率先在EGFR领域取得了具有临床意义的突破，也为TROP2 ADC与EGFR-TKI联合展现出潜在的协同杀伤作用提供了生物学基础。
既往针对一线奥希替尼进展患者开展的ORCHARD研究结果显示，奥希替尼联合Dato-DXd（6mg/kg）显示出达到11.7个月的PFS、26.2个月的OS。该研究从临床研究层面验证了EGFR-TKI与TROP2 ADC联合应用在克服耐药方面的临床应用价值。目前，III期前瞻性TROPION-Lung14、TROPION-Lung15研究均在开展中。
EGFR突变晚期NSCLC：耐药后优化策略与一线联合治疗展望
乐秀宁教授、周斐教授、方文峰教授参与讨论
三代EGFR-TKI耐药后的治疗：精准分型下的多元化方案选择
周斐教授：在三代EGFR-TKI耐药后的中国临床实践中，一般首先通过进展模式决定治疗策略。针对寡进展患者，建议维持原TKI联合局部治疗；对于广泛进展者，应进行再次活检以明确是否存在病理类型转化或MET扩增等耐药机制。在缺乏明确靶向策略的情况下，国内目前的二线方案包括HARMONi-A方案或芦康沙妥珠单抗。临床决策应综合平衡药物的疗效与患者的经济负担。
方文峰教授：EGFR-TKI耐药后的治疗选择日益丰富，包括已获批的奥希替尼联合MET抑制剂赛沃替尼、HARMONi-A方案以及芦康沙妥珠单抗等。ADC药物在临床应用中的安全性管理尤其是ILD的风险防控，其严格程度高于传统的免疫治疗，这对临床医生的精细化管理提出了更高要求。
乐秀宁教授：EGFR-TKI耐药后的治疗在既往一段时间内经历了从传统化疗向MARIPOSA-2模式的转变。目前临床中一线主要使用FLAURA2方案奥希替尼联合化疗，进展后针对无明确耐药机制的患者，一般选择Dato-DXd，是否联用奥希替尼需按照患者个体情况。
基于CNS风险的分层决策：平衡疗效获益与耐受性的个体化策略
乐秀宁教授：COMPEL研究结果为EGFR-TKI耐药后的分层治疗提供了思路。该研究纳入一线奥希替尼治疗后出现非中枢神经系统（non-CNS）进展的患者，分层因素包括基线是/否伴有CNS转移。结果显示，奥希替尼联合化疗组对比安慰剂联合化疗组，延长了中位PFS，中位PFS分别为8.4个月 vs 4.4个月（HR 0.43），且减少了新发脑转移比例，两组分别为10% vs 27%。
针对疾病进展相对缓慢的患者，我倾向于首选Dato-DXd单药治疗，在确认患者耐受良好的基础上，再考虑序贯加入奥希替尼。针对年龄较轻、或伴有颅内或肝转移等快速进展特征的高危患者，我会更积极地采用Dato-DXd联合奥希替尼。根据脑转移状态进行分层治疗是一种治疗策略，以实现风险与获益的最佳平衡。
一线ADC+TKI联合时代：从疗效验证到毒性管理新范式
乐秀宁教授：目前，有多项大型III期临床研究正在探索ADC联合TKI用于一线治疗的临床疗效与安全性，包括奥希替尼联合Dato-DXd、EGFR/HER3 ADC Iza-bren、MET ADC、Sac-TMT等。在未来一线联合方案的选择上，我个人更看好TROP2 ADC，因其2-3周的给药周期较第1、8天给药模式更易管理，且血液学毒性相对较低。为了优化长期治疗管理，未来的临床试验设计或许可以整合剂量递减策略，通过动态调整方案平衡强效治疗与长期耐受性。
周斐教授：针对新型ADC药物如Iza-bren联合奥希替尼的探索，平衡疗效与毒性管理是面临的关键问题。鉴于其血液学毒性风险相对较高，探索Step-down给药方案：即在治疗初期（如前6个月）使用标准剂量以快速诱导深度缓解，待肿瘤控制稳定后，再根据患者耐受性下调剂量进行长期维持。针对ADC药物引起的ILD管理，目前临床正通过建立专项数据库，借助影像组学等技术开展早期诊断与风险预测的研究，以期为未来一线联合方案的长期用药安全保驾护航。
方文峰教授：从临床证据来看，TROP2 ADC在二线治疗中已展现出优于传统化疗的疗效。在循证医学证据的支持下，将ADC药物前移至一线联合TKI治疗，既符合临床逻辑也具备未来临床应用潜力。未来，EGFR突变晚期NSCLC的治疗将不再局限于单一的联合治疗模式。
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