近年来，抗体药物偶联物（ADC）的快速发展正在推动晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗格局发生深刻变化。从既往后线治疗选择，到如今逐步前移至一线治疗，ADC药物正在成为mTNBC治疗的重要策略。2026年ASCO年会上，ASCENT系列研究、TROPION-Breast02研究等多项关键临床研究公布最新进展，为ADC一线应用、跨线获益、生物标志物探索以及后线治疗策略等问题提供了新的循证依据。围绕“ADC时代的mTNBC治疗：一线前移、联合免疫与后线序贯如何选择？”这一主题，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院李婷教授与全球乳腺癌专家丹娜法伯癌症研究院Sara Tolaney教授展开深度对话，就当前mTNBC领域ADC治疗的热点问题进行了系统分享。
ASCENT系列更新：PFS2数据进一步验证ADC一线治疗价值
李婷教授：今年ASCO公布了ASCENT-03、ASCENT-04研究的更新数据，其中包括第二次无进展生存期（PFS2）跨线获益结果以及TROP2表达相关生物标志物分析。首先请您结合这些研究结果，谈谈其对于mTNBC一线治疗实践的指导意义。
Sara Tolaney教授：过去一年，mTNBC一线治疗领域涌现了多项重要ADC研究数据。针对PD-L1阳性患者，既往ASCENT-04研究已经证实，戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗相比化疗联合帕博利珠单抗，能够显著延长无进展生存期（PFS），确立了其作为新的一线治疗标准，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。针对PD-L1阴性患者，ASCENT-03研究进一步显示，SG单药相比标准化疗能够显著改善患者PFS。与此同时，TROPION-Breast02研究也证实德达博妥单抗（Dato-DXd）相比标准化疗能够同时改善PFS和总生存期（OS）。
本次ASCO大会的更新中，这些研究的二次分析公布了许多新的的数据，其中PFS2是ASCENT-03和ASCENT-04的重要分析指标之一。PFS2反映患者从从随机入组开始到第二次疾病进展或死亡的时间，可以帮助评价一线治疗是否能够带来持续获益。PFS2在ASCENT系列研究中尤为重要，这主要得益于ASCENT系列研究的特殊之处——对照组患者疾病进展后允许交叉接受SG后线治疗，这种研究设计保证了患者进一步获得治疗获益的权利，也是注册型临床试验中少见的研究设计。
在这两项研究中，大约80%的对照组患者后续接受了SG治疗。因此我们不得不追问：患者是在一线使用SG获益更大，还是后线交叉使用也能追平疗效？在一线使用SG的获益能否延续到二线治疗之后？结果显示，在如此高比例交叉治疗的情况下，SG治疗组仍然取得显著更优的PFS2结果，提示一线应用SG可能带来持续性的跨线获益。当然，PFS2分析也存在一定局限。患者进入后线治疗后，影像学评估不再完全遵循试验预设时间节点，因此可能存在一定偏倚。即便如此，这两项研究结果依然具有重要临床参考价值。
TROP2表达并非当前SG治疗选择依据，精准检测体系仍在探索
李婷教授：在以往的研究中PFS2并不常作为分析指标，但在对照组有如此高交叉率的情况下，这一数据确实非常关键。在今年ASCO大会上，ASCENT-03和ASCENT-04公布了TROP2表达相关亚组分析，结果显示无论TROP2表达水平如何，患者均能展现出获益趋势；对于ASCENT-04研究，高表达组的获益数值似乎更强。在当前临床实践中，我们是否需要设定TROP2表达水平的界值，以筛选SG治疗的合适人群？
Sara Tolaney教授：这是一个很有深度的问题。SG是一款靶向TROP2的ADC药物，理论上如果肿瘤细胞TROP2表达越高，药物进入肿瘤细胞内的毒性载荷可能越多，因此可能带来更强抗肿瘤作用。然而，TNBC的复杂之处在于，绝大多数患者均表达TROP2，且多数处于中高表达水平，极少数患者表现为低表达。本次公布的ASCENT-03和ASCENT-04研究亚组分析中，患者均通过中心实验室检测TROP2表达，按TROP2表达量被划分为四个四分位数进行分层分析。
结果显示，无论TROP2表达水平高低，各组患者均能够从SG治疗中获益，且SG疗效均优于标准化疗。因此，目前临床应用SG时，并不需要常规检测TROP2表达水平。虽然研究观察到TROP2表达越高，绝对获益幅度可能越大，这一现象这在最早的ASCENT临床试验中也有所体现，但目前尚未确定能够用于指导治疗选择的表达界值，因为表达量极低的患者比例实在太少。目前研究团队正在开展定量分析，例如采用定量连续评分（QCS）数字化病理检测法，相关数据预计将在今年公布。届时我们将了解新技术是否有助于精细化区分极高获益人群，或者是否存在某种需要参考的界值。目前而言，临床实践中无需进行TROP2检测即可直接选择SG。
SG与Dato-DXd如何选择？患者特征与毒性谱决定个体化治疗
李婷教授：在中国，我们的临床策略也是一致的，使用TROP2 ADC时并不强制要求检测TROP2表达。回到另一个ADC药物——Dato-DXd，本次ASCO大会公布了TROPION-Breast02研究的PFS2、TFST（至首次后续治疗时间）、TSST（至第二次后续治疗时间）跨线数据，带来了哪些临床启示？同样用于不适合免疫的一线晚期TNBC，SG与Dato-DXd在疗效、安全性、适用人群上如何区分选择？
Sara Tolaney教授：坦白说，能拥有这种“甜蜜的烦恼”是一件幸事，因为这代表我们的患者有了更多治疗选择。目前拥有两款一线TROP2 ADC对于患者而言是非常积极的进展，但同时也带来了新的治疗选择问题。ASCENT-03和TROPION-Breast02均显示TROP2 ADC优于标准化疗，但两项研究设计、人群特征和对照方案存在差异，因此不能简单进行跨试验比较。
例如，ASCENT-03要求患者距离完成辅助/新辅助系统治疗必须满6个月以上，而TROPION-Breast02研究无最低DFI限制，虽然限制了12个月内复发的早期复发患者比例上限为20%，但其中有15%的患者是在完成辅助治疗6个月内就发生了复发，因此纳入了更多早期复发风险患者。
同时，两项研究在化疗方案、PD-L1阳性患者比例以及亚洲患者比例方面也存在差异，这些因素都会影响研究结果解读。在对照组化疗选择上，ASCENT-03的对照组可选紫杉类或卡铂联合吉西他滨（双药化疗）。TROPION-Breast02的对照组需根据复发时间选择，若无病间隔（DFI）>12个月，对照组要求使用紫杉类单药；若是早期复发患者，可在卡铂等单药中选择，但不允许联合双药化疗，这也导致TROPION-Breast02对照组的缓解率和生存表现逊色于ASCENT-03。
在患者基线的PD-L1状态上，TROPION-Breast02允许无法获取免疫治疗的PD-L1阳性患者入组，其PD-L1阳性患者占比达10%（ASCENT-03仅约1%），而PD-L1阳性患者往往对治疗有更高的缓解率和更长的PFS。同时，TROPION-Breast02研究中亚裔患者的比例约是ASCENT-03的两倍，现有研究表明，亚裔人群对TOP1抑制剂类药物的ORR可能高于非亚裔人群。此外，ASCENT-03研究存在高比例的预设交叉治疗；而TROPION-Breast02研究的对照组仅约半数患者后线使用了ADC，因此TROPION-Breast02顺利达到了OS的阳性终点。
因此，目前无法简单判断SG和Dato-DXd哪一种药物疗效更优，临床决策更多需要结合患者特点和药物安全性与给药便利性进行个体化选择。SG主要关注中性粒细胞减少和腹泻风险，部分患者需要升白治疗支持；Dato-DXd给药间隔更长，每3周一次，对于偏远或就医不便的患者更为便利，但需要重点关注眼部毒性、口腔黏膜炎以及间质性肺病（ILD）风险。对于辅助治疗后6个月内复发的患者，目前TROPION-Breast02提供了较充分的数据支持，因此这部分患者可以优先考虑Dato-DXd，最终的选择仍需结合患者基础疾病、治疗耐受性以及个体需求综合判断。
同TOP1载荷ADC序贯治疗存在耐药风险，未来需探索差异化载荷
李婷教授：今年ASCO公布了伦康依隆妥（iza-bren）PANKU-Breast02的临床试验数据，这款药物是EGFR/HER3 双特异性ADC，您认为这款药物在后线三阴性乳腺癌治疗中具备哪些独特优势？既然它的载荷同样是Top-I抑制剂，在后线序贯中该如何考量？
Sara Tolaney教授：Iza-bren是一款具有创新机制的双特异性ADC，可以同时靶向HER3和EGFR，在经治mTNBC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。但其挑战在于，Iza-bren同样携带TOP1抑制剂载荷。如果患者已经接受SG或Dato-DXd治疗并进展，再序贯使用同TOP1载荷ADC，获益可能有限。无论是回顾性真实世界研究，还是近年ESMO等会议公布的前瞻性试验，都提示同类载荷ADC的序贯使用的PFS通常较短，例如patritumab deruxtecan (HER3-DXd)在T-DXd进展后的前瞻性探索中疗效并不理想；SG联合曲妥珠单抗用于T-DXd耐药后的HER2阳性患者，获益也十分有限。因此，在SG或Dato-DXd治疗后使用Iza-bren，目前缺乏充分疗效依据。不过，目前有一项正在开展的临床试验，正在探索Iza-bren用于一线三阴性乳腺癌治疗。如果将其前置到一线，观察其双特异性靶向机制相比单靶点ADC是否具备优势，将非常值得期待。
从靶点转换到载荷革新，探索ADC耐药后的最优序贯方案
李婷教授：在临床实践中，使用某个ADC药物后产生耐药通常是不可避免的。当疾病进展或耐药后，后续治疗应该如何选择？是更换靶点但保留相同载荷的ADC、同时更换靶点或细胞毒性载荷，还是在两线ADC药物中间插入传统化疗作为过渡？
Sara Tolaney教授：这在临床实践中确实是一个非常棘手且难以决断的问题。在美国，T-DXd已经获批用于HER2低表达乳腺癌。因此，临床中也会遇到TROP2 ADC治疗进展后，是否考虑序贯T-DXd的问题。您提出在两款ADC之间加入化疗间隔的策略非常有启发性，但来自我们中心的回顾性数据并未发现这种策略能够恢复第二种ADC的药物敏感性，也不能延长患者的PFS的敏感性。这提示我们：ADC交叉耐药的主要机制很可能是对“化疗载荷”产生了耐药，而非单纯的靶点脱失或溶酶体加工障碍。临床中也确实观察到少数更换靶点但保留相同载荷类别的特殊病例，这提示ADC的耐药机制具有明显的个体异质性。未来更理想的序贯策略，是开发具有不同细胞毒载荷的ADC，因为相比单纯改变靶点，新的载荷可能更有机会突破耐药。
多ADC时代需要精准分层策略，但靶点表达指导治疗仍需更多证据
李婷教授：目前主流的三阴性乳腺癌ADC（无论是TROP2 ADC、HER2 ADC，还是EGFR/HER3双抗ADC）大多采用TOP1抑制剂作为载荷。如果未来这些ADC全都上市，我们是否可以设计一项临床试验：依托TROP2、HER2、EGFR、HER3四项靶点表达水平，优先选用肿瘤表达量最高靶点所对应的ADC药物？您认为这项试验能否取得具备临床价值的阳性结果？
Sara Tolaney教授：我认为这一研究设计非常有创新性，也非常值得探索。但目前仍存在两个关键挑战：第一，我们需要更加准确和标准化的靶点定量检测方法。目前临床主要依靠免疫组化检测，而免疫组化结果很大程度依赖病理医生判断。未来可能需要结合数字病理、图像分析等技术，实现更加精准的定量检测。第二，也是更重要的一点，目前我们还没有充分证据证明靶点表达定量能够真正预测ADC治疗获益。以TROP2为例，ASCENT系列研究显示，虽然TROP2表达水平与绝对获益幅度之间可能存在一定趋势，但不同研究之间并不完全一致。ASCENT-03和ASCENT-04的结果也存在细微差异，因此目前还不能证明单纯依靠TROP2表达量即可准确预测ADC疗效。未来，如果能够建立可靠的生物标志物体系，并证明其能够改善患者结局，靶点丰度测试将推动mTNBC进入更加精准的治疗时代。
ADC全程毒性管理：规范干预有助于维持治疗强度
李婷教授：不同ADC毒性谱差异明显，针对中性粒细胞减少、腹泻、间质性肺病（ILD），在临床中您如何开展标准化全程管理？哪些干预手段最能防止因毒性导致的非必要减量或停药？
Sara Tolaney教授：标准化、主动式的毒性管理对于保证患者按计划完成治疗非常重要。对于SG相关中性粒细胞减少，我通常会预防性使用G-CSF（升白针），以保障患者按时按剂量给药，避免不必要的治疗延误。对于腹泻，建议在患者首次出现稀便时按需使用洛哌丁胺通常即可控制，不建议所有患者预防性使用，因为既往研究发现可能增加便秘风险。对于眼毒性，要求预防性使用无防腐剂的人工泪液（每日 4 次），禁止佩戴隐形眼镜，并在基线及每3个月完成眼科专业评估。如果患者出现口腔黏膜炎，则应从治疗第1天起，预防性使用地塞米松含漱液（每日4次，含漱后吐出）。Dato-DXd需要重点关注ILD风险，治疗前应完善胸部影像，排除基础肺部疾病。治疗期间需要定期影像学监测，建议每6-9周复查一次胸部CT，不仅是为了评估肿瘤疗效，更是为了关注磨玻璃样改变等早期信号。一旦发现无症状的1级ILD，立即暂停给药并适时干预；出现症状性2级ILD时，需要永久停药；如果仅出现无症状影像学改变，可暂停治疗并进一步评估。此外，患者教育非常重要。如果出现气短、干咳等症状，需要及时就诊，早期识别和干预是降低严重ILD风险的关键。
脑转移治疗仍需平衡局部控制与全身治疗，未来需要更多前瞻性证据
李婷教授：TNBC脑转移风险较高，但目前TROP2 ADC针对活动性脑转移患者的数据有限。对于合并活动性脑转移患者，您如何制定治疗策略？
Sara Tolaney教授：这是一个非常关键的临床痛点。约30%的TNBC患者最终可能发生脑转移；如果在初诊晚期时进行全员筛查，约8%–10%的患者基线就存在中枢神经系统（CNS）转移。倘若颅内病灶适合立体定向放疗（SRS），通常会优先进行局部治疗，因为SRS治疗周期较短，完成后可以尽快启动全身治疗。
目前已有一些数据提示TROP2 ADC能够进入中枢神经系统。Andrew Brenner教授团队完成了一项SG相关窗口期研究，他们在脑转移患者接受手术切除前给予SG。结果显示，SG在脑脊液、脑转移瘤组织中的药物浓度与血浆浓度相近，提示药物可以有效穿透血脑屏障，进入颅内；在部分未切除的病灶中也观察到明确的脑部肿瘤缩小。此外，美国SWOG合作组评估SG用于TNBC活动性脑转移的前瞻性研究也已完成入组，期待数据公布。Dato-DXd相关研究中，来自TUXEDO研究以及脑膜转移（LMD）队列的数据同样显示，Dato-DXd能带来明确的颅内缓解并延长脑膜转移患者的生存期。但目前证据主要来自亚组分析，针对活动性脑转移患者的大规模研究仍不足。临床决策需要根据患者整体情况进行平衡：如果颅内病灶较少且适合SRS，可以局部治疗联合ADC；如果存在广泛的脑部病灶同时伴随爆发性颅外内脏危象（如肝、肺转移急剧恶化），则需要优先启动全身ADC治疗，同时通过密集的头颅 MRI 严密监控脑部病灶。
未来ADC研究方向：进一步优化一线治疗和精准选择策略
李婷教授：您认为TNBC领域未来的核心发展方向是什么？
Sara Tolaney教授：目前是TNBC治疗非常令人振奋的时代。既往TNBC一直是预后最差的乳腺癌亚型，存在大量未满足需求。如今，随着ADC不断带来新的生存获益，患者正在获得更多治疗机会。ADC前移至一线治疗尤其重要，因为很多患者在一线治疗进展后，身体状况可能已经无法耐受后线治疗。因此，在疾病早期阶段予以强效药物以提高治疗效果，对于改善长期生存具有重要意义。未来研究需要继续探索ADC最佳应用顺序、精准生物标志物以及脑转移等特殊人群治疗策略，从而进一步优化mTNBC患者长期获益。
副主任医师
擅长乳腺肿瘤的内科治疗
包括乳腺肿瘤的内分泌治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等
具有丰富的抗肿瘤新药临床研究的实践经验
上海市抗癌协会乳腺癌专业青年委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会翻译小组副组长
中国抗癌协会姑息专委会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会会委员
ABC GlobaAlliance成员
主持国家自然科学基金1项
在国际期刊发表SCI论文十余篇
作为参与人之一获得上海市抗癌协会二等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
MD, MPH, 主任医师
DFCI Susan F. Smith女性癌症中心乳腺肿瘤科主任
DFCI 高级医师
哈佛医学院医学副教授
布列根和妇女医院医师
美国医学会 (AMA)成员
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 线上指导项目组成员、征服癌症基金会赠款遴选委员会成员
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会科学委员会成员
AACR年会临床试验委员会委员（2021）
Annals of Internal Medicine、Annals of Oncology、Cancer Discovery、JAMA Oncology、Journal of Clinical Oncology、Nature Communications、Nature Medicine、New England Journal of Medicine、The Lancet、The Lancet Oncology等杂志特约审稿人
排版编辑：肿瘤资讯-ZRQ
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